Актуальность

vmireaviz

Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье

Bulletin of the Medical Institute "REAVIZ" (REHABILITATION, DOCTOR AND HEALTH)

2226-762X2782-1579

РЕАВИЗ

10.20340/vmi-rvz.2025.6.TX.3

vmireaviz-1549

Research Article

ДОНОРСТВО И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ

ORGAN AND TISSUE DONATION AND TRANSPLANTATION

Оценка перспектив разработки перфузионного раствора нового поколения для гипотермической оксигенированной консервации донорских органов

Evaluation of the prospects for developing a next-generation perfusion solution for hypothermic oxygenated preservation of donor organs

https://orcid.org/0000-0002-6362-7914

Новрузбеков

М. С.

Novruzbekov

M. S.

Новрузбеков Мурад Сафтарович. Д-р мед. наук, профессор, врач-хирург, руководитель научного отделения; заведующий кафедрой трансплантологии и искусственных органов им. В.П. Демихова; профессор кафедры хирургических болезней

Большая Сухаревская пл., д. 3, г. Москва, 129090

ул. Островитянова, д. 1, г. Москва, 117513

Каширское шоссе, д. 23, г. Москва, 115522

Краснобогатырская ул., д. 2, стр. 2, Москва, 107564

Murad S. Novruzbekov. Dr. Sci. (Med.), Professor, Surgeon, Head of the Research Department; Head of the Department of Transplantology and Artificial Organs named after V.P. Demikhov; rofessor, Department of Surgical Diseases

Bolshaya Sukharevskaya Square, 3, Moscow, 129090

Ostrovityanova St., 1, Moscow, 117513

Kashirskoe shosse, 23, Moscow, 115522

Krasnobogatyrskaya str., 2, building 2, Moscow, 107564

https://orcid.org/0000-0001-5889-8675

Яремин

Б. И.

Yaremin

B. I.

Яремин Борис Иванович. Канд. мед. наук, врач-хирург, научный сотрудник; доцент кафедры трансплантологии и искусственных органов им. В.П. Демихова; заведующий кафедрой хирургических болезней

Большая Сухаревская пл., д. 3, г. Москва, 129090

ул. Островитянова, д. 1, г. Москва, 117513

Каширское шоссе, д. 23, г. Москва, 115522

Краснобогатырская ул., д. 2, стр. 2, Москва, 107564

Boris I. Yaremin. Cand. Sci. (Med.), surgeon, researcher; Associate Professor; Head of the Department of Surgical Diseases

Bolshaya Sukharevskaya Square, 3, Moscow, 129090

Ostrovityanova St., 1, Moscow, 117513

Kashirskoe shosse, 23, Moscow, 115522

Krasnobogatyrskaya str., 2, building 2, Moscow, 107564

https://orcid.org/0000-0002-1396-7048

Балкаров

А. Г.

Balkarov

A. G.

Балкаров Аслан Галиевич. Канд. мед. наук, руководитель научного отделения; доцент кафедры трансплантологии и искусственных органов им. В.П. Демихова

Большая Сухаревская пл., д. 3, г. Москва, 129090

ул. Островитянова, д. 1, г. Москва, 117513

Aslan G. Balkarov. Cand. Sci. (Med.), Head of the Research Department; Associate Professor, V.P. Demikhov Department of Transplantology and Artificial Organs

Bolshaya Sukharevskaya Square, 3, Moscow, 129090

Ostrovityanova St., 1, Moscow, 117513

Казымов

Б. И.

Kazymov

B. I.

Казымов Бахтияр Исмет Оглы. Врач-хирург, научный сотрудник; ассистент кафедры хирургических болезней

Большая Сухаревская пл., д. 3, г. Москва, 129090

Каширское шоссе, д. 23, г. Москва, 115522

Краснобогатырская ул., д. 2, стр. 2, Москва, 107564

Bakhtiyar I. Kazymov. Surgeon, Researcher; Assistant Professor, Department of Surgical Diseases

Bolshaya Sukharevskaya Square, 3, Moscow, 129090

Kashirskoe shosse, 23, Moscow, 115522

Krasnobogatyrskaya str., 2, building 2, Moscow, 107564

https://orcid.org/0000-0002-3799-7698

Свищева

П. О.

Svischeva

P. O.

Свищева Полина Олеговна. Врач-патологоанатом

Большая Сухаревская пл., д. 3, г. Москва, 129090

Polina O. Svischeva. Pathologist

Bolshaya Sukharevskaya Square, 3, Moscow, 129090

https://orcid.org/0000-0002-8055-1958

Павлова

О. Н.

Pavlova

O. N.

Павлова Ольга Николаевна. Д-р биол. наук, заведующая кафедрой физиологии; профессор кафедры морфологии и патологии

ул. Чапаевская, д. 89, г. Самара, 443099

ул. Чапаевская, д. 227, г. Самара, 443001

Ol'ga N. Pavlova. Dr. Sci. (Biol.), Head of the Department of Physiology; Professor of the Department of Morphology and Pathology

Chapaevskaya St., 89, Samara, 443099

Chapaevskaya St., 227, Samara, 443001

https://orcid.org/0009-0002-0057-9326

Ханова

С. М.

Khanova

S. M.

Ханова Сафия Магомедовна. Врач-клинический ординатор

Большая Сухаревская пл., д. 3, г. Москва, 129090

Safiya M. Khanova. Clinical Resident

Bolshaya Sukharevskaya Square, 3, Moscow, 129090

Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова; Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; Московский медицинский университет «Реавиз»РоссияSklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine; Pirogov Russian National Research Medical University; National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin; Moscow Medical University "Reaviz"Russian Federation

Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. ПироговаРоссияSklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation

Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; Московский медицинский университет «Реавиз»РоссияSklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine; National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin; Moscow Medical University "Reaviz"Russian Federation

Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. СклифосовскогоРоссияSklifosovsky Research Institute for Emergency MedicineRussian Federation

Самарский государственный медицинский университет; Медицинский университет «Реавиз»РоссияSamara State Medical University; Medical University "Reaviz"Russian Federation

2025

10032026

156

254–271

2026

Новрузбеков М.С., Яремин Б.И., Балкаров А.Г., Казымов Б.И., Свищева П.О., Павлова О.Н., Ханова С.М.

Novruzbekov M.S., Yaremin B.I., Balkarov A.G., Kazymov B.I., Svischeva P.O., Pavlova O.N., Khanova S.M.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://vestnik.reaviz.ru/jour/article/view/1549

Актуальность

Актуальность. Ишемически-реперфузионное повреждение остаётся центральной проблемой клинической трансплантологии, определяющей результаты операций, особенно при использовании органов от доноров с расширенными критериями и доноров после остановки кровообращения. Гипотермическая оксигенированная машинная перфузия (HOPE) зарекомендовала себя как эффективная стратегия защиты донорских органов, однако существующие консервирующие растворы (UW, HTK) разработаны для статической холодовой консервации и не оптимизированы для условий оксигенированной перфузии. Современные представления о патогенезе выявили ключевую роль обратного транспорта электронов в митохондриях и ферроптоза — механизмов, не адресуемых классическими растворами.

Цель исследования

Цель исследования: анализ подходов к разработке универсального перфузионного раствора нового поколения (MITOPERF), оптимизированного для защиты от ключевых механизмов ишемически-реперфузионного повреждения: окислительного стресса, обратного транспорта электронов в митохондриях, ферроптоза и воспалительного ответа.

Материалы и методы

Материалы и методы. Разработан экспериментальный перфузионный раствор MITOPERF, содержащий 18 фармакологически активных компонентов с мультитаргетным действием: митохондриальные протекторы, антиоксиданты, антиферроптозные агенты, иммуномодуляторы и энергетические субстраты. Исследование проведено на 36 самцах крыс линии Wistar (18 — модель печени, 18 — модель почки). Животные рандомизированы на группы: Кустодиол (контроль), MITOPERF и модифицированный Кустодиол ex tempore (Кустодиол-М). Моделировали 30-минутную тепловую ишемию (условия DCD), 2-часовую гипотермическую оксигенированную перфузию и 60-минутную нормотермическую реперфузию. Оценивали биохимические маркеры повреждения (АЛТ, АСТ, креатинин, лактат), маркеры ферроптоза (4-HNE, GPX4), функциональные показатели (желчепродукция, скорость клубочковой фильтрации) и гистологические изменения.

Результаты

Результаты. MITOPERF обеспечил снижение АЛТ на 76% (169±91 vs 694±247 Ед/л, p<0,05) и креатинина на 64% (121±46 vs 334±97 мкмоль/л, p<0,05) по сравнению с контролем. Концентрация маркера ферроптоза 4-HNE снизилась более чем в 2 раза, активность GPX4 увеличилась почти вдвое. Желчепродукция в группе MITOPERF превысила контрольную в 2,4 раза (0,74±0,24 vs 0,31±0,15 мкл/мин/г, p<0,05), скорость клубочковой фильтрации — в 3,2 раза (0,76±0,29 vs 0,24±0,12 мл/мин/г, p<0,05). Модифицированный Кустодиол-М показал промежуточный протективный эффект (снижение маркеров повреждения на 43–55%).

Заключение

Заключение. Экспериментальный раствор MITOPERF продемонстрировал proof of concept эффективной защиты паренхиматозных органов от ишемически-реперфузионного повреждения при гипотермической оксигенированной консервации. Сопоставимая протекция печени и почки подтверждает воздействие на универсальные патогенетические механизмы. Модифицированный Кустодиол ex tempore может быть рекомендован к внедрению в клиническую практику как доступная альтернатива, не требующая регистрации нового лекарственного средства.

Background

Background. Ischemia-reperfusion injury remains a central challenge in clinical transplantology, determining outcomes particularly when using organs from expanded criteria donors and donors after circulatory death. Hypothermic oxygenated machine perfusion (HOPE) has established itself as an effective strategy for donor organ protection; however, existing preservation solutions (UW, HTK) were developed for static cold storage and are not optimized for oxygenated perfusion conditions. Current understanding of pathogenesis has revealed the key role of reverse electron transport in mitochondria and ferroptosis — mechanisms not addressed by classical solutions.

Aim

Aim. To analyze approaches to developing a next-generation universal perfusion solution (MITOPERF) optimized for protection against key mechanisms of ischemia-reperfusion injury: oxidative stress, mitochondrial reverse electron transport, ferroptosis, and inflammatory response.

Materials and methods

Materials and methods. An experimental perfusion solution MITOPERF was developed, containing 18 pharmacologically active components with multitarget action: mitochondrial protectors, antioxidants, antiferroptotic agents, immunomodulators, and energy substrates. The study was performed on 36 male Wistar rats (18 — liver model, 18 — kidney model). Animals were randomized into groups: Custodiol (control), MITOPERF, and modified Custodiol ex tempore (Custodiol-M). We modeled 30-minute warm ischemia (DCD conditions), 2-hour hypothermic oxygenated perfusion, and 60-minute normothermic reperfusion. Biochemical injury markers (ALT, AST, creatinine, lactate), ferroptosis markers (4-HNE, GPX4), functional parameters (bile production, glomerular filtration rate), and histological changes were evaluated.

Results

Results. MITOPERF provided a 76% reduction in ALT (169±91 vs 694±247 U/L, p<0.05) and 64% reduction in creatinine (121±46 vs 334±97 μmol/L, p<0.05) compared to control. The ferroptosis marker 4-HNE concentration decreased more than 2-fold, GPX4 activity increased nearly 2-fold. Bile production in the MITOPERF group exceeded control by 2.4 times (0.74±0.24 vs 0.31±0.15 μL/min/g, p<0.05), glomerular filtration rate — by 3.2 times (0.76±0.29 vs 0.24±0.12 mL/min/g, p<0.05). Modified Custodiol-M showed intermediate protective effect (43–55% reduction in injury markers).

Conclusion

Conclusion. The experimental solution MITOPERF demonstrated proof of concept for effective protection of parenchymal organs from ischemia-reperfusion injury during hypothermic oxygenated preservation. Comparable protection of liver and kidney confirms action on universal pathogenetic mechanisms. Modified Custodiol ex tempore may be recommended for clinical implementation as an accessible alternative not requiring new drug registration.

гипотермическая оксигенированная машинная перфузия [D058725]ишемически-реперфузионное повреждение [D015427]консервация органов [D009926]консервирующие растворы [D016378]трансплантация печени [D016031]трансплантация почки [D016030]митохондрии [D008928]окислительный стресс [D018384]ферроптоз [D000076202]донорство после остановки кровообращения [D020858]

hypothermic oxygenated machine perfusion [D058725]ischemia-reperfusion injury [D015427]organ preservation [D009926]organ preservation solutions [D016378]liver transplantation [D016031]kidney transplantation [D016030]mitochondria [D008928]oxidative stress [D018384]ferroptosis [D000076202]donation after circulatory death [D020858]

Исследование поддержано грантом Московского центра инновационных технологий в здравоохранении №2312-15/22.

This study was supported by a grant from the Moscow Center for Innovative Technologies in Healthcare No. 2312-15/22.

References1

Shabunin A.V., Loran O.B., Pushkar D.Yu., Veliev E.I., Minina M.G., Drozdov P.A., Astapovich S.A., Lidzhieva E.A. Hypothermic oxygenated perfusion in liver transplantation from expanded criteria donors. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2024;26(2):63-72. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2024-2-63-72

Gautier S.V., Grudinin N.V., Monakhov A.R., Boldyrev M.A., Bogdanov V.K., Bondarenko D.M., Zubenko S.I., Mozheiko N.P., Minina M.G., Tsirulnikova O.M. Combined sequential hypothermic oxygenated and normothermic machine perfusion for liver transplant from an expanded criteria donor: first clinical application in Russia. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2025;27(2):8-22. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2025-2-8-22

van Rijn R., Schurink I.J., de Vries Y. et al. Hypothermic machine perfusion in liver transplantation — a randomized trial. N. Engl. J. Med. 2021; 384(15):1391–1401.

Czigany Z., Pratschke J., Froněk J. et al. Hypothermic oxygenated machine perfusion reduces early allograft injury and improves posttransplant outcomes in extended criteria donation liver transplantation from donation after brain death: Results from a multicenter randomized controlled trial (HOPE ECD-DBD). Ann. Surg. 2021;274(5):705–712.

Ravaioli M., Germinario G., Dajti G. et al. Hypothermic oxygenated perfusion in extended criteria donor liver transplantation — A randomized clinical trial. Am. J. Transplant. 2022;22(10):2401–2408.

Dutkowski P., Schlegel A., de Oliveira M. et al. HOPE for human liver grafts obtained from donors after cardiac death. J. Hepatol. 2014;60(4):765–772.

Schlegel A., Muller X., Kalisvaart M. et al. Outcomes of DCD liver transplantation using organs treated by hypothermic oxygenated perfusion before implantation. J. Hepatol. 2019;70(1):50–57.

Kron P., Schlegel A., de Rougemont O. et al. Short, cool, and well oxygenated — HOPE for kidney transplantation in a rodent model. Ann. Surg. 2016;264(5):815–822.

Chouchani E.T., Pell V.R., Gaude E. et al. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS. Nature. 2014;515(7527):431–435.

Murphy E., Steenbergen C. Mechanisms underlying acute protection from cardiac ischemia-reperfusion injury. Physiol. Rev. 2008;88(2):581–609.

Yellon D.M., Hausenloy D.J. Myocardial reperfusion injury. N. Engl. J. Med. 2007;357(11):1121–1135.

Stockwell B.R., Friedmann Angeli J.P., Bayir H. et al. Ferroptosis: a regulated cell death nexus linking metabolism, redox biology, and disease. Cell. 2017;171(2):273–285.

Dixon S.J., Lemberg K.M., Lamprecht M.R. et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149(5):1060–1072.

Yang W.S., SriRamaratnam R., Welsch M.E. et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4. Cell. 2014;156(1-2):317–331.

Friedmann Angeli J.P., Schneider M., Proneth B. et al. Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice. Nat. Cell Biol. 2014;16(12):1180–1191.

Linkermann A., Skouta R., Himmerkus N. et al. Synchronized renal tubular cell death involves ferroptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111(47):16836–16841.

Southard J.H., Belzer F.O. Organ preservation. Annu. Rev. Med. 1995;46):235–247.

Bretschneider H.J. Myocardial protection. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1980;28(5):295–302.

Belzer F.O., Southard J.H. Principles of solid-organ preservation by cold storage. Transplantation. 1988;45(4):673–676.

Ben Mosbah I., Roselló-Catafau J., Franco-Gou R. et al. Preservation of steatotic livers in IGL-1 solution. Liver Transpl. 2006;12(8):1215–1223.

Schlegel A., Graf R., Clavien P.A., Dutkowski P. Hypothermic oxygenated perfusion (HOPE) protects from biliary injury in a rodent model of DCD liver transplantation. J. Hepatol. 2013;59(5):984–991.

Eltzschig H.K., Eckle T. Ischemia and reperfusion — from mechanism to translation. Nat. Med. 2011;17(11):1391–1401.

Andrienko T.N., Pasdois P., Pereira G.C. et al. The role of succinate and ROS in reperfusion injury — A critical appraisal. J. Mol. Cell. Cardiol. 2017;110):1–14.

Kalogeris T., Baines C.P., Krenz M., Korthuis R.J. Cell biology of ischemia/reperfusion injury. Int. Rev. Cell. Mol. Biol. 2012;298):229–317.

Elgosbi M., Kurt A.S., Londoño M.C. et al. Hypothermic oxygenated machine perfusion influences the immunogenicity of donor livers in humans. Liver Transpl. 2025;31(3):311–322.

Guarrera J.V., Henry S.D., Samstein B. et al. Hypothermic machine preservation facilitates successful transplantation of "orphan" extended criteria donor livers. Am. J. Transplant. 2015;15(1):161–169.

Brüggenwirth I.M.A., Lantinga V.A., Lascaris B. et al. Prolonged hypothermic machine perfusion enables daytime liver transplantation — An IDEAL stage 2 prospective clinical trial. EClinicalMedicine. 2024;68. Article 102411.

Guarrera J.V., Estevez J., Boykin J. et al. Hypothermic machine perfusion of liver grafts for transplantation: technical development in human discard and miniature swine models. Transplant. Proc. 2005;37(1):323–325.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.