vmireavizВестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и ЗдоровьеBulletin of the Medical Institute "REAVIZ" (REHABILITATION, DOCTOR AND HEALTH)2226-762X2782-1579РЕАВИЗ10.20340/vmi-rvz.2023.1.CLIN.4vmireaviz-607Research ArticleКлиническая медицинаClinical medicineВыявление широкого спектра мутаций гена BRAF для назначения таргетных препаратов для лечения меланомыIdentifying a wide range of mutations in the BRAF gene for prescribing targeted drugs for melanoma treatmentТороповскийА. Н.ToropovskiyA. N.

Тороповский Андрей Николаевич, кандидат медицинских наук, генеральный директор,

Ульяновск

Ulyanovsk

director@testgen.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9762-3383НикитинА. Г.NikitinA. G.

Никитин Алексей Георгиевич, кандидат биологических наук, советник по науке,

Ульяновск

Ulyanovsk

https://orcid.org/0000-0002-4837-2554СоловьевА. В.Solov'evA. V.

Соловьев Алексей Вячеславович,

руководитель отдела ПЦР-разработок,

Ульяновск

Ulyanovsk

https://orcid.org/0000-0003-2993-4045ХузинаР. М.KhuzinaR. M.

Хузина Рузалия Маратовна, младший научный сотрудник,

Ульяновск

Ulyanovsk

https://orcid.org/0000-0002-8055-1958ПавловаО. Н.PavlovaO. N.

Павлова Ольга Николаевна, доктор биологических наук, доцент научный сотрудник, Ульяновск;

заведующая кафедрой физиологии с курсом безопасности жизнедеятельности и медицины катастроф, Самара

Ulyanovsk;

Samara

casiopeya13@mail.ruООО «ЭС ДЖИ»Россия"SJI"Russian FederationООО «ТЕСТГЕН»РоссияTESTGENRussian FederationООО «ТЕСТГЕН»; Самарский государственный медицинский университетРоссияTESTGEN; Samara State Medical UniversityRussian Federation2023281220221317176Copyright © Тороповский А.Н., Никитин А.Г., Соловьев А.В., Хузина Р.М., Павлова О.Н., 20232023Тороповский А.Н., Никитин А.Г., Соловьев А.В., Хузина Р.М., Павлова О.Н.Toropovskiy A.N., Nikitin A.G., Solov'ev A.V., Khuzina R.M., Pavlova O.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestnik.reaviz.ru/jour/article/view/607

Меланома – агрессивное злокачественное образование кожи и слизистых нейроэпителиальной природы, гетерогенное как по фенотипу, так и по молекулярно-генетическим характеристикам, с высоким риском прогрессирования и неуклонно растущей заболеваемостью примерно на 5 % в год. Развитие меланомы обусловлено как внешними (ультрафиолетовым облучением), так и внутренними факторами, основными среди которых являются мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей. В 75 % случаев меланомы кожи наблюдается гиперактивация сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK, и одним из его ключевых факторов является серинтреониновая киназа, кодируемая геном BRAF. Онкогенные мутации BRAF имитируют фосфорилирование активационной петли белка, что приводит к нахождению BRAF в постоянно активированном состоянии. Последующая работа MAPK сигнального пути в безостановочном режиме и потеря отрицательной обратной связи BRAF приводят к неконтролируемому росту и пролиферации клеток. Наиболее часто встречающимися мутациями в гене BRAF являются p.V600E (замена валина на глутаминовую кислоту), на чью долю приходится до 95 % случаев всех BRAF-мутантных меланом, и p.V600K (замена валина на лизин), которая может составлять до 20 % случаев и более. Разработка неселективных и селективных ингибиторов мутантного белка BRAF делают мутацию в данном гене предиктивным маркером ответа и эффективности применяемой таргетной терапии.

Melanoma is an aggressive malignancy of the skin and mucosa of neuroepithelial nature, heterogeneous both in phenotype and molecular genetic characteristics, with a high risk of progression and a steadily increasing incidence of about 5% a year. The development of melanoma is due to both external (UV exposure) and internal factors, the main ones being mutations in oncogenes and tumour suppressor genes. Hyperactivation of RAS/RAF/MEK/ERK signalling pathway is observed in 75% of skin melanoma cases, and one of its key factors is serine threonine kinase encoded by BRAF gene. Oncogenic mutations of BRAF mimic the phosphorylation of the activation loop of the protein, which results in BRAF being in a permanently activated state. Subsequent operation of the MAPK signalling pathway in a non-stop mode and loss of BRAF negative feedback leads to uncontrolled cell growth and proliferation. The most common mutations in the BRAF gene are p.V600E (valine replacement for glutamic acid), which accounts for up to 95% of all BRAF-mutant melanomas, and p.V600K (valine replacement for lysine), which can account for up to 20% of cases or more. Development of non-selective and selective inhibitors of mutant BRAF protein make mutation in this gene a predictive marker of response and efficacy of targeted therapy.

меланомаBRAFтаргетные препаратыmelanomaBRAFtargeted drugsReferencesErdmann F, Lortet-Tieulent J, Schuz J, et al. International trends in the incidence of malignant melanoma 1953–2008–are recent generations at higher or lower risk? Int J Cancer. 2013;132:385–400. https://doi.org/10.1002/ijc.27611 Erdmann F, Lortet-Tieulent J, Schuz J, et al. International trends in the incidence of malignant melanoma 1953–2008–are recent generations at higher or lower risk? Int J Cancer. 2013;132:385–400. https://doi.org/10.1002/ijc.2761Bertolotto C. Melanoma: from melanocyte to genetic alterations and clinical options. Scientifica. 2013:635203.2 Bertolotto C. Melanoma: from melanocyte to genetic alterations and clinical options. Scientifica. 2013:635203.Thomas L., Tranchand P., Berard F. et al. Semiological value of ABCDEcriteria in the diagnosis of cutaneous pigmented tumors. Dermatology (Basel). 1998; 197: 11–17. https://doi.org/10.1159/0000179693 Thomas L., Tranchand P., Berard F. et al. Semiological value of ABCDEcriteria in the diagnosis of cutaneous pigmented tumors. Dermatology (Basel). 1998; 197: 11–17. https://doi.org/10.1159/000017969Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2019 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ ≪НМИЦ радиологии≫ Минздрава России. 2020:252.4 Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality). Moscow: Herzen Scientific Research Institute of Radiology, branch of NMRC of Radiology, Ministry of Health of Russia. 2020:252. (In Russ)Lens M.B., Dawes M. Global perspectives of contemporary epidemiological trends of cutaneous malignant melanoma. Br J Dermatol. 2004;150:179-1855 Lens M.B., Dawes M. Global perspectives of contemporary epidemiological trends of cutaneous malignant melanoma. Br J Dermatol. 2004;150:179-185Hodi F.S., O’Day S.J., McDermott D.F., Weber R.W., Sosman J.A., Haanen J.B. et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711–723. https://doi.org/10.1056/NEJMoa10034666 Hodi F.S., O’Day S.J., McDermott D.F., Weber R.W., Sosman J.A., Haanen J.B. et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711–723. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1003466Davies MA, Samuels Y. Analysis of the genome to personalize therapy for melanoma. Oncogene. 2010;29(41):5545–5555.7 Davies MA, Samuels Y. Analysis of the genome to personalize therapy for melanoma. Oncogene. 2010;29(41):5545–5555.Davies H., Bignell G. R., Cox C. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949–954.8 Davies H., Bignell G. R., Cox C. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949–954.Кит О.И., Водолажский Д.И., Златник Е.Ю., Ефимова И.Ю., Кочуев С.С., Пржедецкий Ю.В. Ассоциация мутационного статуса гена BRAF и клинико-морфологических особенностей меланомы кожи. Кубанский научный медицинский вестник. 2016;3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/assotsiatsiya-mutatsionnogo-statusa-gena-braf-i-klinikomorfologicheskih-osobennostey-melanomy-kozhi9 Kit O.I., Vodolazhsky D.I., Zlatnik E.Yu., Efimova I.Yu., Kochuev S.S., Przhedetsky Y.V. Association of mutation status of BRAF gene and clinical and morphological features of skin melanoma. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2016;3. (In Russ). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/assotsiatsiya-mutatsionnogo-statusa-gena-braf-i-klinikomorfologicheskih-osobennostey-melanomy-kozhiDankner M., Lajoie M., Moldoveanu D., Nguyen T.T., Savage P., Rajkumar S. et al. Dual MAPK Inhibition Is an Effective Therapeutic Strategy for a Subset of Class II BRAF Mutant Melanomas. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6483–6494. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-338410 Dankner M., Lajoie M., Moldoveanu D., Nguyen T.T., Savage P., Rajkumar S. et al. Dual MAPK Inhibition Is an Effective Therapeutic Strategy for a Subset of Class II BRAF Mutant Melanomas. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6483–6494. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-3384Menzies A.M., Haydu L.E., Visintin L., Carlino M.S., Howle J.R., Thompson J.F. et al. Distinguishing Clinicopathologic Features of Patients with V600E and V600K BRAF-Mutant Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2012;18(12):3242–3249. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-005211 Menzies A.M., Haydu L.E., Visintin L., Carlino M.S., Howle J.R., Thompson J.F. et al. Distinguishing Clinicopathologic Features of Patients with V600E and V600K BRAF-Mutant Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2012;18(12):3242–3249. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-0052Davies H., Bignell G.R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S. et al. Mutations of the BRAF Gene in Human Cancer. Nature. 2002;417(6892):949–954. https://doi.org/10.1038/nature0076612 Davies H., Bignell G.R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S. et al. Mutations of the BRAF Gene in Human Cancer. Nature. 2002;417(6892):949–954. https://doi.org/10.1038/nature00766Menzies A.M., Haydu L.E., Visintin L., Carlino M.S., Howle J.R., Thompson J.F. et al. Distinguishing Clinicopathologic Features of Patients with V600E and V600K BRAF-Mutant Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2012;18(12):3242–3249. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-005213 Menzies A.M., Haydu L.E., Visintin L., Carlino M.S., Howle J.R., Thompson J.F. et al. Distinguishing Clinicopathologic Features of Patients with V600E and V600K BRAF-Mutant Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2012;18(12):3242–3249. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-0052Shi, H., Moriceau, G., Kong, X., Lee, M., Lee, H., Koya, R., Ng, C., Chodon, T., Scolyer, R.A., Dahlman, K.B., Sosman, J.A., Kefford, R.F., Long, G.V., Nelson, S.F., Ribas, A., & Lo, R.S. Melanoma whole exome sequencing identifies V600EB-RAF amplificationmediated acquired B-RAF inhibitor resistance. Nature communications. 2012;3:724–724.14 Shi, H., Moriceau, G., Kong, X., Lee, M., Lee, H., Koya, R., Ng, C., Chodon, T., Scolyer, R.A., Dahlman, K.B., Sosman, J.A., Kefford, R.F., Long, G.V., Nelson, S.F., Ribas, A., & Lo, R.S. Melanoma whole exome sequencing identifies V600EB-RAF amplificationmediated acquired B-RAF inhibitor resistance. Nature communications. 2012;3:724–724.Ascierto P.A., McArthur G.A., Dréno B., Atkinson V., Liszkay G., Di Giacomo A.M. et al. Cobimetinib Combined with Vemurafenib in Advanced BRAF(V600)-Mutant Melanoma (coBRIM): Updated Efficacy Results from a Randomised, Double-Blind, Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2016;17(9):1248–1260. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30122-X15 Ascierto P.A., McArthur G.A., Dréno B., Atkinson V., Liszkay G., Di Giacomo A.M. et al. Cobimetinib Combined with Vemurafenib in Advanced BRAF(V600)-Mutant Melanoma (coBRIM): Updated Efficacy Results from a Randomised, Double-Blind, Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2016;17(9):1248–1260. https://doi.org/10.1016/S1470-2045 (16)30122-XЗарецкий А.Р., Демидов Л.В., Самойленко И.В. Биомаркеры при метастатической меланоме кожи: можем ли мы точнее выбирать тактику лечения наших пациентов? Медицинский совет. 2021;9:48–63. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-9-48-6316 Zaretsky A.R., Demidov L.V., Samoilenko I.V. Biomarkers in metastatic skin melanoma: can we choose treatment tactics more accurately for our patients? Medical Advice. 2021;9:48–63. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-9-48-63 (In Russ)]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.