Факторы прогноза у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, прогрессирующим после трансплантации печени

Введение. Гепатоцеллюлярный рак является наиболее частым первичным злокачественным новообразованием печени, развивающимся на фоне вирусных гепатитов, злоупотребления алкоголем, метаболических нарушений, цирроза печени. Чаще всего гепатоцеллюлярный рак диагностируют на поздних стадиях заболевания, когда пациенты уже не подлежат специфическому лечению. Приоритетным методом лечения ранних стадий остаётся хирургический. При отсутствии цирроза печени или с компенсированным циррозом лучшим вариантом является резекция печени, в остальных случаях проводят ортотопическую трансплантацию печени. Однако при постановке диагноза «гепатоцеллюлярный рак» большинство пациентов выходят за рамки миланских критериев, и мостом к проведению ортотопической трансплантации печени является down-stage терапия. Bridge-терапия используется для лечения гепатоцеллюлярного рака в период ожидания трансплантации печени и направлена на предотвращение прогрессирования стадии. Вероятность прогрессирования гепатоцеллюлярного рака после ортотопической трансплантации печени в течение первых двух лет составляет около 75 % и около 10 % выявляется после четвертого года. Прогрессирование гепатоцеллюлярного рака остаётся главным фактором, ограничивающим продолжительность жизни пациентов после ортотопической трансплантации печени.

Цель исследования: оценить результаты противоопухолевого лечения пациентов с прогрессированием гепатоцеллюлярного рака после трансплантации печени.

Материалы и методы. Мы оценили результаты лечения 50 пациентов с прогрессированием гепатоцеллюлярного рака после ортотопической трансплантации печени, которые проходили лечение на базе ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в период с 2009 по 2020 г. Проанализировали и оценили общую и безрецидивную выживаемости в зависимости от проведения bridge-терапии, типа лечения, наличия сосудистой инвазии и тромбоза воротной вены.

Результаты. По результатам bridge-терапии прогрессирование стадии гепатоцеллюлярного рака отмечалось у 9 пациентов, стабилизация – у 17, частичный/полный ответ – у 9 человек. Медиана безрецидивной выживаемости пациентов, которым проводилась bridge-терапия и down-stage терапии, составила 23,6 месяца, среди пациентов, которым не проводилась – 35,6 месяца. Медиана общей выживаемости при проведении хирургического лечения составила 79,8 месяца, тогда как при лучевой терапии – 17,2 месяца.

Выводы. У изученной группы пациентов лечение переносилось удовлетворительно. Условием проведения считается оптимизация протокола иммуносупрессии и модификация дозовых режимов системной терапии, что приводит к улучшению отдалённых результатов лечения (общая и безрецидивная выживаемости). 

1. Sangro B., Sarobe P., Hervás-Stubbs S., & Melero I. Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nature reviews Gastroenterology & hepatology. 2021;18(8):525–543. https://doi.org/10.1038/s41575-021-00438-0

2. International Agency for Research on Cancer. Cancer today. 2020. URL: https://gco.iarc.fr/today/home

3. Chakraborty E, Sarkar D. Emerging therapies for hepatocellular carcinoma (HCC). Cancers. 2022;14(11):2798. https://doi.org/10.3390/cancers14112798

4. Asafo-Agyei К, Samant H. Hepatocellular Carcinoma. StatPearls Publishing. 2023. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32644603

5. Kneuertz PJ, Cosgrove DP, Cameron AM, Kamel IR, Geschwind JFH, Herman JM, et al. Multidisciplinary management of recurrent hepatocellular carcinoma following liver transplantation. J Gastrointest Surg. 2012;16:874–881. URL: https://www.researchgate.net/publication/319528507_Multimodal_oncological_approach_in_patients_affected_by_recurrent_hepatocellular_carcinoma_after_liver_transplantation

6. Rahimi RS, Trotter JF. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: outcomes and treatment options for recurrence. Ann Gastroenterol Q Publ Hell Soc Gastroenterol. 2015;28(3):323. URL: https://www.semanticscholar.org/paper/Liver-transplantation-for-hepatocellularcarcinoma%3A-Rahimi-Trotter/8d49a8b0b0b8211263c2faae9e7c4ec050de606d

7. Kooby DA, Egnatashvili V, Graiser M, Delman KA, Kauh J, Wood WC, et al. Changing management and outcome of hepatocellular carcinoma: evaluation of 501 patients treated at a single comprehensive center. J Surg Oncol. 2008;98(2):81–88. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18623039

8. Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R, Bhoori S, Schiavo M, Mariani L et al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol. 2009;10(1):35–43. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19058754

9. Straś WA, Wasiak D, Łągiewska B, Tronina O, Hreńczuk M, Gotlib J et al. Recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation: risk factors and predictive models. Ann Transplant. 2022;27:e934924-1. https://doi.org/10.12659/AOT.934924

10. Wang X, Yu H, Zhao F, Xu Y, Wang C, Liu K, et al. Microwave ablation versus radiofrequency ablation as bridge therapy in potentially transplantable patients with single HCC ≤ 3 cm: A propensity score-matched study. Eur J Radiol. 2023;164:110860. https://doi.org/10.1016/j.ejrad.2023.110860

11. Qadan M, Fong ZV, Delman AM, Gabr A, Salem R, Shah SA. Review of use of Y90 as a bridge to liver resection and transplantation in hepatocellular carcinoma. J Gastrointest Surg. 2021;25:2690–2699. https://doi.org/10.1007/s11605-021-05095-x

12. Yao FY, Hirose R, LaBerge JM, Davern III TJ, Bass NM, Kerlan Jr RK, et al. A prospective study on downstaging of hepatocellular carcinoma prior to liver transplantation. Liver Transpl. 2005;11(12):1505–1514. https://doi.org/10.1002/lt.20526

13. Zhang W, Xu AH, Wang W, Wu YH, Sun QL, Shu C. Radiological appearance of hepatocellular carcinoma predicts the response to trans-arterial chemoembolization in patients undergoing liver transplantation. BMC Cancer. 2019;19:1–10. https://doi.org/10.1186/s12885-019-6265-1

14. Khalaf H, Alsuhaibani H, Al-Sugair A, Al-Mana H, Al-Mutawa A, Al-Kadhi Y et al. Use of yttrium-90 microsphere radioembolization of hepatocellular carcinoma as downstaging and bridge before liver transplantation: a case report. В: Transplantation proceedings. Elsevier. 2010:994–998. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2010.03.019

15. Zori AG, Limaye AR, Firpi R, Morelli G, Soldevila-Pico C, Suman A, et al. Locoregional therapy protocols with and without radioembolization for hepatocellular carcinoma as bridge to liver transplantation. Am J Clin Oncol. 2020;43(5):325–333. https://doi.org/10.1097/COC.0000000000000678

16. Tomonari T, Sato Y, Tanaka H, Tanaka T, Taniguchi T, Sogabe M et al. Conversion therapy for unresectable hepatocellular carcinoma after lenvatinib: three case reports. Medicine (Baltimore). 2020;99(42). https://doi.org/10.1097/MD.0000000000022782

17. Kang E, Martinez M, Moisander Joyce H, Saenger YM, Griesemer AD, Kato T et al. Stable liver graft post anti PD1 therapy as a bridge to transplantation in an adolescent with hepatocellular carcinoma. Pediatr Transplant. 2022;26(3):e14209. https://doi.org/10.1111/petr.14209

18. Олисов О.Д., Новрузбеков М.С., Гуляев В.А., Луцык К.Н. Роль ингибиторов кальциневрина в прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени. Трансплантология. 2022;14(3):292–300. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2022-14-3-292-300

19. Mehta N, Heimbach J, Harnois DM, Sapisochin G, Dodge JL, Lee D, et al. Validation of a Risk Estimation of Tumor Recurrence After Transplant (RETREAT) Score for Hepatocellular Carcinoma Recurrence After Liver Transplant. JAMA Oncol. 2017 Apr;3(4):493–500. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27838698

20. Tran BV, Moris D, Markovic D, Zaribafzadeh H, Henao R, Lai Q и др. Development and validation of a REcurrent Liver cAncer Prediction ScorE (RELAPSE) following liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: Analysis of the us multicenter hcc transplant consortium. Liver Transpl. 2023;29(7):683–697. https://doi.org/10.1097/LVT.0000000000000145

21. Rodríguez-Perálvarez M, Tsochatzis E, Naveas MC, Pieri G, García-Caparrós C, O’Beirne J, и др. Reduced exposure to calcineurin inhibitors early after liver transplantation prevents recurrence of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2013;59(6):1193–1199. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.07.012

22. Lerut J, Iesari S, Foguenne M, Lai Q. Hepatocellular cancer and recurrence after liver transplantation: what about the impact of immunosuppression? Transl Gastroenterol Hepatol. 2017;2. https://doi.org/10.21037/tgh.2017.09.06

23. Agopian VG, Harlander-Locke M, Zarrinpar A, Kaldas FM, Farmer DG, Yersiz H et al. A novel prognostic nomogram accurately predicts hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation: analysis of 865 consecutive liver transplant recipients. J Am Coll Surg. 2015;220(4):416–427. https://doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2014.12.025

24. Lozanovski VJ, Döhler B, Weiss KH, Mehrabi A, Süsal C. The differential influence of cold ischemia time on outcome after liver transplantation for different indications–who is at risk? A collaborative transplant study report. Front Immunol. 2020;11:892. URL: https://amsdottorato.unibo.it/10078/1/tesi%20dottorato%20dott.%20Maroni%20Lorenzo.pdf

25. Nagai S, Yoshida A, Facciuto M, Moonka D, Abouljoud MS, Schwartz ME, et al. Ischemia time impacts recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Hepatology. 2015;61(3):895–904. https://doi.org/10.1002/hep.27358

26. Sharma P, Welch K, Hussain H, Pelletier SJ, Fontana RJ, Marrero J, et al. Incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation in the MELD era. Dig Dis Sci. 2012;57:806–812. https://doi.org/10.1007/s10620-011-1910-9

27. Vagefi PA, Dodge JL, Yao FY, Roberts JP. Potential role of the donor in hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation. Liver Transpl. 2015;21(2):187–194. https://doi.org/10.1002/lt.24042

28. Чернобровкина Т.Я., Янковская Я.Д. Гепатоцеллюлярный рак. Современные достижения в диагностике и лечении. Архивъ Внутренней Медицины. 2016;1(27):63–69. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2016-6-1-63-69

29. Panackel C, Mathew JF, Jacob M. Immunosuppressive drugs in liver transplant: an insight. J Clin Exp Hepatol. 2022;12(6):1557–1571. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2022.06.007

30. Mehta N, Frenette C, Tabrizian P, Hoteit M, Guy J, Parikh N, et al. Downstaging outcomes for hepatocellular carcinoma: results from the multicenter evaluation of reduction in tumor size before liver transplantation (MERITS-LT) consortium. Gastroenterology. 2021;161(5):1502– 1512. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.07.033

31. Gassmann D, Weiler S, Mertens JC, Reiner CS, Vrugt B, Nägeli M. Liver allograft failure after nivolumab treatment–a case report with systematic literature research. Transplant Direct. 2018;4(8). https://doi.org/10.1097/TXD.0000000000000814

32. Сидоров Д.В., Ложкин М.В., Петров Л.О., Исаева А.Г., Гусакова М.С. Комбинированные обширные резекции печени у больных местнораспространенным гепатоцеллюлярным раком – клинические случаи. Res Pract Med J. 2020;7(2):154–163. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2020-7-2-14

33. Gabutti A, Bhoori S, Cascella T, Bongini M. Hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation. Oncology (Williston Park, NY). 2020;34(3):692516–692516. URL: https://europepmc.org/article/med/32212134

34. Urata Y, Kubo S, Takemura S, Uenishi T, Kodai S, Shinkawa H, et al. Effects of antiviral therapy on long-term outcome after liver resection for hepatitis B virus-relat ed hepatocellular carcinoma. J Hepato-Biliary-Pancreatic Sci. 2012;19(6):685–96. https://doi.org/10.1007/s00534-011-0489-z

35. Lai Q, Vitale A, Iesari S, Finkenstedt A, Mennini G, Spoletini G, et al. Intention-to-treat survival benefit of liver transplantation in patients with hepatocellular cancer. Hepatology. 2017;66(6):1910–1919.