Взаимосвязь клиникоморфологических параметров с BRAF-статусом опухоли у пациентов с меланомой кожи I стадии

Цель: изучение взаимосвязи клинико-морфологических параметров меланомы кожи BRAF-статусом опухоли у пациентов с I стадией заболевания.
Материалы и методы. Исследование носило ретроспективный характер и включало 200 пациентов с меланомой кожи I стадии (рТ1-2aN0M0), из которых BRAF-статус был оценен у 88 пациентов. Всем пациентам был проведён анализ клинических данных, расширенное морфологическое исследование и молекулярно-генетическое исследование на определение в первичной опухоли мутации BRAF V600E.
Результаты. Медиана возраста пациентов общей выборки составила 61,5 года. Мутация в гене BRAF V600E была выявлена у 25 пациентов (28,4%). Независимыми предикторами BRAF-статуса меланомы кожи I стадии были признаны возраст пациента, локализация опухоли и толщина по Бреслоу. При увеличении возраста пациента на 1 год шанс наличия мутации BRAF V600E уменьшался на 3,4% или в 1,04 раза (ОШ = 0,966; 95% ДИ = 0,935–0,999; р = 0,045). При локализации меланомы в поясничной области шанс наличия мутации BRAF V600E возрастал в 15,311 раза (95% ДИ = 1,239–189,142; р = 0,033). При толщине опухоли по Бреслоу более 0,7 мм шанс наличия мутации BRAF V600E возрастал в 2,939 раза (95% ДИ = 1,031–8,376; р = 0,044). При пороговом значении логистической функции 50% чувствительность и специфичность предложенной модели составили 28,0% и 93,7% соответственно. При снижении значения пороговой функции до 25,3% чувствительность модели возрастает до 68% с одновременным падением специфичности до 61,9%.
Заключение. Более молодой возраст, большая толщина опухоли по Бреслоу и локализация опухоли в поясничной области у пациентов с меланомой кожи I стадии увеличивают шанс наличия мутации BRAF V600E, в то время как остальные морфологические параметры опухоли не ассоциированы с BRAF-статусом. Однако умеренная чувствительность не позволяет достаточно точно определять наличие мутации, укрепляя тем самым убеждение о необходимости выполнения молекулярно-генетического исследования.

1. Waseh S., Lee J.B. Advances in melanoma: epidemiology, diagnosis, and prognosis // Frontiers in Medicine. 2023. Vol. 10, № November. P. 1–14.

2. Schneider L., Wies C., Krieghoff-Henning E.I., et al. Multimodal integration of image, epigenetic and clinical data to predict BRAF mutation status in melanoma. // European journal of cancer (Oxford, England : 1990). England, 2023. Vol. 183. P. 131–138.

3. Castellani G., Buccarelli M., Arasi M.B., et al. BRAF Mutations in Melanoma: Biological Aspects, Therapeutic Implications, and Circulating Biomarkers. // Cancers. Switzerland, 2023. Vol. 15, № 16.

4. Zhang X., Wang W., Wang Y., et al. Identification of genes and pathways leading to metastasis and poor prognosis in melanoma. // Aging. United States, 2021. Vol. 13, № 18. P. 22474–22489.

5. Masri R., Al Housseiny A., Aftimos G., et al. Incidence of BRAF V600E Gene Mutation Among Lebanese Population in Melanoma and Colorectal Cancer: A Retrospective Study Between 2010 and 2019. // Cureus. United States, 2022. Vol. 14, № 9. P. e29315.

6. Zablocka T., Kreismane M., Pjanova D., et al. Effects of BRAF V600E and NRAS mutational status on the progression-free survival and clinicopathological characteristics of patients with melanoma. // Oncology letters. Greece, 2023. Vol. 25, № 1. P. 27.

7. Меланома кожи и слизистых оболочек. Клинические рекомендации. 2023. 139 p.

8. Wagstaff W., Mwamba R.N., Grullon K., et al. Melanoma: Molecular genetics, metastasis, targeted therapies, immunotherapies, and therapeutic resistance. // Genes & diseases. Netherlands, 2022. Vol. 9, № 6. P. 1608–1623.

9. Yeh I., von Deimling A., Bastian B.C. Clonal BRAF mutations in melanocytic nevi and initiating role of BRAF in melanocytic neoplasia. // Journal of the National Cancer Institute. United States, 2013. Vol. 105, № 12. P. 917–919.

10. Tas F., Erturk K. Clinical and prognostic significance of BRAF V600E mutation in non-metastatic cutaneous melanoma patients. // Neoplasma. Slovakia, 2019. Vol. 66, № 4. P. 631–636.

11. Rubió-Casadevall J., Carbó-Bagué A., Puigdemont M., et al. Population-based analysis of the prevalence of BRAF mutation in patients diagnosed with cutaneous melanoma and its significance as a prognostic factor. // European journal of dermatology : EJD. France, 2021. Vol. 31, № 5. P. 616–622.

12. Ertekin S.S., Podlipnik S., Riquelme-Mc Loughlin C., et al. Initial Stage of Cutaneous Primary Melanoma Plays a Key Role in the Pattern and Timing of Disease Recurrence. // Acta dermato-venereologica. Sweden, 2021. Vol. 101, № 7. P. adv00502.

13. Vanni I., Pastorino L., Tanda E.T., et al. Whole-Exome Sequencing and cfDNA Analysis Uncover Genetic Determinants of Melanoma Therapy Response in a Real-World Setting. // International journal of molecular sciences. Switzerland, 2023. Vol. 24, № 5.

14. Long-Mira E., Picard-Gauci A., Lassalle S., et al. Comparison of Two Rapid Assays for the Detection of BRAF V600 Mutations in Metastatic Melanoma including Positive Sentinel Lymph Nodes. // Diagnostics (Basel, Switzerland). Switzerland, 2022. Vol. 12, № 3.

15. Diefenbach R.J., Lee J.H., Stewart A., et al. Anchored Multiplex PCR Custom Melanoma Next Generation Sequencing Panel for Analysis of Circulating Tumor DNA. // Frontiers in oncology. Switzerland, 2022. Vol. 12. P. 820510.

16. Csoma S.L., Madarász K., Chang Chien Y.C., et al. Correlation Analyses between Histological Staging and Molecular Alterations in Tumor-Derived and Cell-Free DNA of Early-Stage Primary Cutaneous Melanoma. // Cancers. Switzerland, 2023. Vol. 15, № 21.

17. Kim R.H., Nomikou S., Coudray N., et al. Deep Learning and Pathomics Analyses Reveal Cell Nuclei as Important Features for Mutation Prediction of BRAF-Mutated Melanomas. // The Journal of investigative dermatology. United States, 2022. Vol. 142, № 6. P. 1650-1658.e6.

18. Eigentler T., Assi Z., Hassel J.C., et al. Which melanoma patient carries a BRAF-mutation? A comparison of predictive models. // Oncotarget. United States, 2016. Vol. 7, № 24. P. 36130–36137.

19. Verdelho M., Gonçalves S., Gonçalves L., et al. Predictive Biomarkers in Melanoma: Detection of BRAF Mutation Using Dermoscopy. 2022. P. 176–186.

20. Sánchez-Sendra B., González-Muñoz J.F., Pérez-Debén S., et al. The Prognostic Value of miR-125b, miR-200c and miR-205 in Primary Cutaneous Malignant Melanoma Is Independent of BRAF Mutational Status. // Cancers. Switzerland, 2022. Vol. 14, № 6.

21. Arteaga Ceballos D.P., Saeed-Kamil Z., King I., et al. Turnaround Times in Melanoma BRAF Testing and the Impact on the Initiation of Systemic Therapy at a Single Tertiary Care Cancer Center. // JCO oncology practice. United States, 2022. Vol. 18, № 5. P. e642–e647.

22. Meevassana J., Anothaisatapon K., Subbalekha S., et al. BRAF V600E Immunohistochemistry Predicts Prognosis of Patients with Cutaneous Melanoma in Thai population. // Plastic and reconstructive surgery. Global open. United States, 2022. Vol. 10, № 10. P. e4605.

23. Wu S., Kuo H., Li W.-Q., et al. Association between BRAFV600E and NRASQ61R mutations and clinicopathologic characteristics, risk factors and clinical outcome of primary invasive cutaneous melanoma. // Cancer causes & control : CCC. Netherlands, 2014. Vol. 25, № 10. P. 1379–1386.

24. Figueroa-Silva O., Pastur Romay L.A., Viruez Roca R.D., et al. Machine Learning Techniques in Predicting BRAF Mutation Status in Cutaneous Melanoma From Clinical and Histopathologic Features. // Applied immunohistochemistry & molecular morphology : AIMM. United States, 2022. Vol. 30, № 10. P. 674–680.

25. Liu Z., Xu H., Weng S., et al. Machine learning algorithm-generated and multi-center validated melanoma prognostic signature with inspiration for treatment management. // Cancer immunology, immunotherapy : CII. Germany, 2023. Vol. 72, № 3. P. 599–615.

26. Cheung K., Bossler A.D., Mott S.L., et al. The Genetics of Early-Stage Melanoma in a Veteran Population. // Frontiers in oncology. Switzerland, 2022. Vol. 12. P. 887768.

27. Gordon D., Hansson J., Eloranta S., et al. Primary tumor sites in relation to ultraviolet radiation exposure and skin visibility correlate with survival in cutaneous melanoma. // International journal of cancer. United States, 2017. Vol. 141, № 7. P. 1345–1354.

28. Zablocka T., Nikolajeva A., Kreismane M., et al. Addressing the importance of melanoma tumor-infiltrating lymphocytes in disease progression and clinicopathological characteristics. // Molecular and clinical oncology. England, 2021. Vol. 15, № 6. P. 255.

29. Liu W., Kelly J.W., Trivett M., et al. Distinct clinical and pathological features are associated with the BRAF(T1799A(V600E)) mutation in primary melanoma. // The Journal of investigative dermatology. United States, 2007. Vol. 127, № 4. P. 900–905.

30. Thomas N.E., Edmiston S.N., Alexander A., et al. Association Between NRAS and BRAF Mutational Status and Melanoma-Specific Survival Among Patients With Higher-Risk Primary Melanoma. // JAMA oncology. United States, 2015. Vol. 1, № 3. P. 359–368.

31. Kim S.Y., Kim S.N., Hahn H.J., et al. Metaanalysis of BRAF mutations and clinicopathologic characteristics in primary melanoma. // Journal of the American Academy of Dermatology. United States, 2015. Vol. 72, № 6. P. 1036-46.e2.