Сравнение двух комбинированных режимов лекарственной терапии по почечному повреждению у пациентов с метастатическим раком почки, ранее перенёсших одностороннюю нефрэктомию

Актуальность. Ежегодно выявляется почти 450 новых случаев почечно-клеточного рака и почти 160 случаев летальных исходов от онкологических заболеваний. Особый интерес для пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (ПКР), которые часто переносят радикальную нефрэктомию до назначения комбинированной иммунотерапии, вызывает оценка дальнейшего почечного повреждения, возникающего на фоне приёма ингибиторов тирозинкиназ и блокаторов контрольных точек иммунитета. Тем не менее, исследований, посвящённых данному вопросу, на сегодняшний день нет.

Цель: сравнение почечного повреждения у пациентов с метастатическим ПКР с единственной почкой, принимающих два режима лекарственной терапии: ипилимумаб + ниволумаб и пембролизумаб + акситиниб.

Объект и методы. В ретроспективное исследование было включено 100 пациентов (мужчин – 73, женщин – 27) с метастатическим почечно-клеточным раком группы неблагоприятного прогноза, которым ранее была выполнена односторонняя радикальная нефрэктомия по поводу основного заболевания. 50 пациентов получали комбинированную иммунотерапию по схеме ипилимумаб + ниволубаб, в то время как другие 50 пациентов – по схеме пембролизумаб + акситиниб. В данных группах хроническая болезнь почек отмечалась у 83,0% и 77,3% пациентов соответственно (80,2% общей выборки). Пациенты, получающие пембролизумаб + акситиниб, были несколько старше (медиана 63,0 года и 57,0 года, р = 0,019). Повреждение единственной почки оценивалось на протяжении  28–36 недель комбинированной терапии, что соответствовало 12-ти введениям препаратов в каждой группе.

Результаты. Острое почечное повреждение (ОПП) после 1-го введения ипилимумаба + ниволумаба отмечалось в 10% случаев, в то время как после 1-го введения пембролизумаба + акситиниба – в 11% случаев (р = 1,000). Максимальная разница ОПП между изучаемыми группами отмечалась после 10-го введения: ОПП встречалось в 25% и 6% случаев в группах пациентов, получающих ипилимумаб + ниволумаб и пембролизумаб + акситиниб соответственно, однако различия также были статистически незначимыми (р = 0,513). Несмотря на более старший возраст пациентов, получающих пембролизумаб + акситиниб, в среднем за всё время терапии креатинин в группе ипилимумаб + ниволумаб был на 23,4 мкмоль/л выше, чем в группе пембролизумабом + акситиниб (р = 0,006) при исходно сопоставимых показателях. Максимальная разница креатинина между группами отмечалась после 3-го введения препаратов: креатинин в группе ипилимумаб + ниволумаб был на 43,0 мкмоль/л выше, чем у пациентов в группе пембролизумаб + акситиниб (р < 0,001). Мочевина за всё время терапии в группе ипилимумаб + ниволумаб была на 1,7 ммоль/л выше (р = 0,010), чем в группе пембролизумабом + акситиниб при исходно сопоставимых показателях. Максимальная разница мочевины между группами отмечалась после 5-го и 12-го введения препаратов, составляя 2,6 ммоль/л и 2,7 ммоль/л соответственно (р = 0,009 и р = 0,032 соответственно).

Выводы. На фоне комбинированной иммунотерапии ипилимумабом + ниволумабом при метастатическом ПКР у пациентов с единственной почкой отмечается более выраженное ухудшение показателей почечной функции по сравнению с комбинированной иммунотаргетной терапией пембролизумабом + акситинибом. 

1. Cancer Taday. https://gco.iarc.fr/today/home

2. Gupta K., Miller J.D., Li J.Z., et al. Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a literature review. Cancer treatment reviews. Netherlands. 2008;34(3);193–205.

3. Pal S., Gong J., Mhatre S.K., et al. Real-world treatment patterns and adverse events in metastatic renal cell carcinoma from a large US claims database. BMC cancer. England. 2019;19(1):548.

4. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадовая А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году. Москва, 2024:262.

5. Fisher R., Gore M., Larkin J. Current and future systemic treatments for renal cell carcinoma. Seminars in cancer biology. England. 2013;23(1):38–45.

6. Chen X., Xu Z., Wu C., et al. Efficacy and toxicity of immune checkpoint inhibitors combination therapy for advanced renal cell carcinoma: a systematic review and network meta-analysis. Frontiers in immunology. 2024;15:1255577.

7. Zhuang T.Z., Case K., Olsen T.A., et al. Metastatic Clear-Cell Renal Cell Carcinoma in the Era of Immune Checkpoint Inhibitors: Therapies and Ongoing Trials. Cancers. 2022;14(12).

8. Motzer R.J., Rini B.I., McDermott D.F., et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet. Oncology. 2019;20(10):1370–1385.

9. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V., et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. The New England journal of medicine. 2019;380(12):1116–1127.

10. Borchiellini D., Maillet D. Clinical activity of immunotherapy-based combination first-line therapies for metastatic renal cell carcinoma: the right treatment for the right patient. Bulletin du cancer. 2022;109(2S):2S4-2S18.

11. Levin A., Ahmed S.B., Carrero J.J., et al. Executive summary of the KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease: known knowns and known unknowns. Kidney international. 2024;105(4):684–701.

12. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H., et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Annals of internal medicine. 2009;150(9):604–612.

13. Meraz-Muñoz A., Amir E., Ng P., et al. Acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitor therapy: incidence, risk factors and outcomes. Journal for immunotherapy of cancer. 2020;8(1).

14. Weber J.S., Hodi F.S., Wolchok J.D., et al. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2017;35(7):785–792.

15. Abdel-Wahab N., Shah M., Suarez-Almazor M.E. Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade in Patients with Cancer: A Systematic Review of Case Reports. PloS one. United States. 2016;11(7):e0160221.

16. Weber J., Mandala M., Del Vecchio M., et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. The New England journal of medicine. 2017; 377(19):1824–1835.

17. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F., et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. The New England journal of medicine. 2018;378(14):1277–1290.

18. Dalbeni A., Ciccarese C., Bevilacqua M., et al. Effects of Antiangiogenetic Drugs on Microcirculation and Macrocirculation in Patients with Advanced-Stage Renal Cancer. Cancers. 2018;11(1).

19. Du Y.-X., Li X., Ji S.-W., et al. Hypertension toxicity of VEGFR-TKIs in cancer treatment: incidence, mechanisms, and management strategies. Archives of toxicology. 2025;99(1):67–81.

20. McGregor B., Geynisman D.M., Burotto M., et al. Grade 3/4 Adverse Event Costs of Immuno-oncology Combination Therapies for Previously Untreated Advanced Renal Cell Carcinoma. The oncologist. England. 2023;28(1):72–79.

21. Nocera L., Karakiewicz P.I., Wenzel M., et al. Clinical Outcomes and Adverse Events after First-Line Treatment in Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. The Journal of urology. 2022;207(1):16–24.

22. Chen Y.-W., Rini B.I. Approaches to First-Line Therapy for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Current oncology reports. 2022;24(6):695–702.

23. Quhal F., Mori K., Remzi M., et al. Adverse events of systemic immune-based combination therapies in the first-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma: systematic review and network meta-analysis. Current opinion in urology. 2021;31(4):332–339.

24. Shah N.J., Sura S.D., Shinde R., et al. Real-world Treatment Patterns and Clinical Outcomes for Metastatic Renal Cell Carcinoma in the Current Treatment Era. European urology open science. 2023;49:110–118.

25. Ishihara H., Omae K., Nemoto Y., et al. First-line dual immune checkpoint inhibitor therapies versus combination therapies comprising immune checkpoint inhibitors and tyrosine kinase inhibitors for advanced renal cell carcinoma: a comparative analysis of the effectiveness using real-world data. International journal of clinical oncology. 2024;29(4):473–480.