Машинная перфузия печени с умеренным макростеатозом: эффективность HOPE с контролируемым согреванием

Цель исследования. Оценка эффективности машинной перфузии в режиме гипотермической оксигенированной перфузии (HOPE) с контролируемым согреванием в снижении ишемически-реперфузионного повреждения донорской печени человека с умеренным макростеатозом путем комплексного анализа механизмов регулируемой клеточной гибели.
Материалы и методы. Проспективное экспериментальное исследование 24 донорских печеней человека с макростеатозом 30–50%. Органы рандомизированы в три группы: контрольная (стандартное холодовое хранение, n=8), HOPE (гипотермическая оксигенированная перфузия при 10 °C, n=8) и HOPE+W (HOPE с контролируемым согреванием от 10 °C до 20 °C, n=8). Оценивались маркеры окислительного стресса (MDA, GSH/GSSG), апоптоза (активность каспаз-3, -7, -8, -9, высвобождение цитохрома с), функция митохондрий (продукция АТФ, дыхательная функция), воспалительный ответ (IL-1β, IL-6, TNF-α) и клинические исходы трансплантации.
Результаты. В группе HOPE+W достигнуто значительное снижение маркеров окислительного стресса: уровень MDA составил 2,8±0,4 против 5,9±0,8 нмоль/мг белка в контроле (p<0,001), соотношение GSH/GSSG – 5,2±0,6 против 2,1±0,3 (p<0,001). Активность каспазы-3 снижена до 0,9±0,1 против 2,4±0,3 отн.ед. в контроле (p<0,001). Продукция АТФ сохранялась на уровне 18,2±2,1 против 8,4±1,2 нмоль/мг/мин в контроле (p<0,001). Концентрация IL-6 в перфузате снижена до 45±7 против 124±16 пг/мл (p<0,001). Пиковые АЛТ составили 524±89 против 1248±186 Ед/л в контроле (p<0,001). Тромбоз печеночной артерии отсутствовал (0% против 25% в контроле, p=0,034). Выживаемость трансплантата без ретрансплантации составила 100% против 75% в контроле (p=0,045).
Заключение. Гипотермическая оксигенированная перфузия с контролируемым согреванием эффективно защищает печени с умеренным макростеатозом от ишемически-реперфузионного повреждения через подавление окислительного стресса, сохранение митохондриальной функции, ингибирование апоптоза и модуляцию воспалительного ответа, что приводит к значительному улучшению ранних и среднесрочных результатов трансплантации.

1. Dutkowski P, Polak WG, Muiesan P, et al. First Comparison of Hypothermic Oxygenated PErfusion Versus Static Cold Storage of Human Donation After Cardiac Death Liver Transplants: An International-matched Case Analysis. Ann Surg. 2015;262(5):764-771. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000001473

2. Schlegel A, Muller X, Kalisvaart M, et al. Outcomes of DCD liver transplantation using organs treated by hypothermic oxygenated perfusion before implantation. J Hepatol. 2019;70(1):50-57. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.10.005

3. van Rijn R, Karimian N, Matton APM, et al. Dual hypothermic oxygenated machine perfusion in liver transplants donated after circulatory death. Br J Surg. 2017;104(7):907-917. https://doi.org/10.1002/bjs.10515

4. Schlegel A, Mueller M, Muller X, et al. A multicenter randomized-controlled trial of hypothermic oxygenated perfusion (HOPE) for human liver grafts before transplantation. J Hepatol. 2023;78(4):783-793. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.12.030

5. Ravaioli M, Germinario G, Dajti G, et al. Hypothermic oxygenated perfusion in extended criteria donor liver transplantation-A randomized clinical trial. Am J Transplant. 2022;22(10):2401-2408. https://doi.org/10.1111/ajt.17115

6. Kron P, Schlegel A, Mancina L, Clavien PA, Dutkowski P. Hypothermic oxygenated perfusion (HOPE) for fatty liver grafts in rats and humans. J Hepatol. Published online SepteTian X, Wang Y, Yuan M, et al. Heme Oxygenase-1-Modified BMMSCs Activate AMPK-Nrf2-FTH1 to Reduce Severe Steatotic Liver Ischemia-Reperfusion Injury. Dig Dis Sci. 2023;68(11):4196-4211. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.08.028

7. Patrono D, Surra A, Catalano G, et al. Hypothermic Oxygenated Machine Perfusion of Liver Grafts from Brain-Dead Donors. Sci Rep. 2019;9(1):9337. Published 2019 Jun 27. https://doi.org/10.1038/s41598-019-45843-3

8. Eden J, Brüggenwirth IMA, Berlakovich G, et al. Long-term outcomes after hypothermic oxygenated machine perfusion and transplantation of 1,202 donor livers in a real-world setting (HOPE-REAL study). J Hepatol. 2025;82(1):97-106. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.06.035

9. Yamada N, Karasawa T, Wakiya T, et al. Iron overload as a risk factor for hepatic ischemia-reperfusion injury in liver transplantation: Potential role of ferroptosis. Am J Transplant. 2020;20(6):1606-1618. https://doi.org/10.1111/ajt.15773

10. Li Y, Feng D, Wang Z, et al. Ischemia-induced ACSL4 activation contributes to ferroptosis-mediated tissue injury in intestinal ischemia/reperfusion. Cell Death Differ. 2019;26(11):2284-2299. https://doi.org/10.1038/s41418-019-0299-4

11. Tian X, Wang Y, Yuan M, et al. Heme Oxygenase-1-Modified BMMSCs Activate AMPK-Nrf2-FTH1 to Reduce Severe Steatotic Liver Ischemia-Reperfusion Injury. Dig Dis Sci. 2023;68(11):4196-4211. https://doi.org/10.1007/s10620-023-08102-0

12. Ni HM, Chao X, Kaseff J, et al. Receptor-Interacting Serine/Threonine-Protein Kinase 3 (RIPK3)-Mixed Lineage Kinase Domain-Like Protein (MLKL)-Mediated Necroptosis Contributes to Ischemia-Reperfusion Injury of Steatotic Livers. Am J Pathol. 2019;189(7):1363-1374. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2019.03.010

13. Roychowdhury S, McCullough RL, Sanz-Garcia C, et al. Receptor interacting protein 3 protects mice from high-fat diet-induced liver injury. Hepatology. 2016;64(5):1518-1533. https://doi.org/10.1002/hep.28676

14. Linkermann A, Bräsen JH, Darding M, et al. Two independent pathways of regulated necrosis mediate ischemia-reperfusion injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(29):12024-12029. https://doi.org/10.1073/pnas.1305538110

15. Kagan VE, Mao G, Qu F, et al. Oxidized arachidonic and adrenic PEs navigate cells to ferroptosis. Nat Chem Biol. 2017;13(1):81-90. https://doi.org/10.1038/nchembio.2238

16. Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H, et al. Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. Cell. 2017;171(2):273-285. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.021

17. Wenzel SE, Tyurina YY, Zhao J, et al. PEBP1 Wardens Ferroptosis by Enabling Lipoxygenase Generation of Lipid Death Signals. Cell. 2017;171(3):628-641.e26. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.044

18. Olthoff KM, Kulik L, Samstein B, et al. Validation of a current definition of early allograft dysfunction in liver transplant recipients and analysis of risk factors. Liver Transpl. 2010;16(8):943-949. https://doi.org/10.1002/lt.22091

19. Шабунин А.В., Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Велиев Е.И., Минина М.Г., Дроздов П.А., Астапович С.А., Лиджиева Э.А. Гипотермическая оксигенированная перфузионная консервация при трансплантации печени от доноров с расширенными критериями. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2024;26(2):63-72. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2024-2-63-72.

20. Болдырев М.А., Грудинин Н.В., Богданов В.К., Монахов А.Р., Готье С.В. Комбинированная последовательная ex vivo перфузия трансплантатов печени от доноров с расширенными критериями: современный взгляд на проблему. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2025;27(2):189-211. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2025-2-189-211