Эффективность комбинации венетоклакса и гипометилирующих агентов при лечении пациентов с первичным, рецидивирующим и/или рефрактерным острым миелоидным лейкозом

Актуальность и цели. Лечение пациентов с острым миелоидным лейкозом традиционно является высокоинтенсивным и включает в себя индукционную терапию с использованием цитарабина и анатрациклинов. Помимо новых возможностей в лечении с острого миелоидного лейкоза, достаточно остро стоит проблема токсичности проводимой высокоинтенсивной терапии у пожилых и молодых соматически отягощённых пациентов. Международные клинические исследования I-III фаз продемонстрировали сочетание высокой эффективности и приемлемой гематологической токсичности комбинаций гипометилирующих агентов и венетоклакса в первой линии терапии, а также в терапии резистентных форм и рецидивов острого миелоидного лейкоза в старшей возрастной группе, что способствовало изучению эффективности комбинаций гипометилирующих агентов и венетоклакса в терапии аналогичных групп молодых коморбидных пациентов. В данной работе проведена оценка эффективности комбинации гипометилирующих агентов и венетоклакса и показателей общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с острым миелоидным лейкозом в рутинной практике.

Методы. В период с октября 2017 г. по декабрь 2021 г. на базе отделения гематологии № 11 и отделения трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток № 56 ГБУЗ «ГКБ имени С.П. Боткина» ДЗМ 33 пациента с острым миелоидным лейкозом получили терапию венетоклаксом в сочетании с децитабином или азацитидином: 14 (42 %) мужчин и 19 (58 %) женщин, медиана возраста – 60 лет (23–83 года). В 42 % (14 из 33) случаев режим назначен при резистентном течении или рецидиве острого миелоидного лейкоза и в 61 % (20 из 33) – в качестве индукционной терапии. Трое пациентов (15 %) из 19 из группы впервые диагностированного острого миелоидного лейкоза получили данную схему терапии в первой линии с учётом статуса ECOG 3-4. К августу 2022 г. живы 13 (39 %) пациентов, умерло 20 (61 %) человек. Проведена оценка общей выживаемости, частоты развития полной ремиссии и полной ремиссии с неполным восстановлением, скорости достижения негативности минимальной остаточной болезни, частоты гематологической токсичности и инфекционных осложнений. При статистической обработке данных использовались: частотный анализ с применением таблиц сопряжённости (точный критерий Фишера), анализ выживаемости по методу Каплана – Мейера.

Результаты. Полная ремиссия и полная ремиссия с неполным восстановлением достигнуты у 72,72 % (24 из 33) пациентов. В группе первичного острого миелоидного лейкоза ремиссии констатированы в 80 % (16 из 20) случаев, в группе с резистентным течением или рецидивом острого миелоидного лейкоза – в 67 % (8 из 12) (р = 0,3). Определение минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии после 1-го курса выполнено для 54,54 % (18 из 33) пациентов, при этом негативность констатирована в 84,2 % (у 14 из 18 пациентов) случаев. В обеих группах частота развития гематологической токсичности и инфекционных осложнений сопоставимы с таковыми согласно литературным данным. Медиана наблюдения составила 9,5 месяцев (1–47). Медиана общей выживаемости составила 39 месяцев, общая двухлетняя выживаемость – 63 %, общая четырехлетняя выживаемость – 39 %. Безрецидивная выживаемость составила 33 %.

Заключение. Комбинация гипометилирующих агентов и венетоклакса показала хорошую эффективность и достаточно высокие значения общей выживаемости у пациентов всех возрастных групп как для первичного острого миелоидного лейкоза, так и для рецидивов и резистентных форм вне зависимости от предшествующей терапии. Учитывая умеренную гематологическую токсичность, а также относительно низкие показатели инфекционных осложнений на фоне терапии, в том числе достаточно низкие цифры летальности в случае инфицирования COVID-19 в сравнении с таковыми на фоне высокоинтенсивных курсов терапии острого миелоидного лейкоза, данная схема может быть широко использована не только у пациентов старшей возрастной группы, но и у молодых коморбидных пациентов.

1. Döhner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–48. https://doi.org/10.1182/blood-2016-08-733196

2. Dombret H, Gardin C. An update of current treatments for adult acute myeloid leukemia. Blood. 2016;127(1):53–62. https://doi.org/10.1182/blood-2015-08-604520

3. Tamamyan G, Kadia T, Ravandi F, et al. Frontline treatment of acute myeloid leukemia in adults. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;110:20–34. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2016.12.004

4. Bose P, Vachhani P, Cortes JE. Treatment of Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. Curr Treat Options in Oncol. 2017;18(17). https://doi.org/10.1007/s11864-017-0456-2

5. Walter RB, Othus M, Borthakur G, et al. Prediction of early death after induction therapy for newly diagnosed acute myeloid leukemia with pretreatment risk scores: a novel paradigm for treatment assignment. J Clin Oncol. 2011;29(33):4417–4423. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.35.7525

6. Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR, et al. Age and acute myeloid leukemia. Blood. 2006;107:3481–3485. https://doi.org/10.1182/blood-2005-09-3724

7. Estey E, Smith TL, Keating MJ, et al. Prediction of survival during induction therapy in patients with newly diagnosed acute myeloblastic leukemia. Leukemia. 1989;3:257–263.

8. Carter BZ, Mak PY, Tao W, et al. Mcl-1/CDK9 Targeting By AZD5991/AZD4573 Overcomes Intrinsic and Acquired Venetoclax Resistance in Vitro and In Vivo in PDX Model of AML through Modulation of Cell Death and Metabolic Functions. Blood. 2018;132(Suppl 1):768–768. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-113491

9. Pan R, Hogdal LJ, Benito JM, et al. Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid Leukemia. Cancer Discov. 2014;4(3):362–675. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0609

10. Bogenberger JM, Delman D, Hansen N, et al. Ex vivo activity of BCL-2 family inhibitors ABT-199 and ABT-737 combined with 5-azacytidine in myeloid malignancies. Leuk Lymphoma. 2015;56(1):226–229. https://doi.org/10.3109/10428194.2014.910657

11. Tsao T, Shi Y, Kornblau S, et al. Concomitant inhibition of DNA methyltransferase and BCL-2 protein function synergistically induce mitochondrial apoptosis in acute myelogenous leukemia cells. Ann Hematol. 2012;91(12):1861–70. https://doi.org/10.1007/s00277-012-1537-8

12. Wei A, Strickland SA, Hou J-Z, et al. Venetoclax with Low-Dose Cytarabine Induces Rapid, Deep, and Durable Responses in Previously Untreated Older Adults with AML Ineligible for Intensive Chemotherapy. Blood. 2018;132(Suppl 1):284LP – 284. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-118729

13. Dinardo CD, Pratz K, Pullarkat V, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133(1):7–18. https://doi.org/10.1182/blood-2018-08-868752

14. Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer. 2007;109(6):1114–24. https://doi.org/10.1002/cncr.22496

15. Heiblig M, Elhamri M, Tigaud I, et al. Treatment with Low-Dose Cytarabine in Elderly Patients (Age 70 Years or Older) with Acute Myeloid Leukemia: A Single Institution Experience. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016;8(1):e2016009. https://doi.org/10.4084/MJHID.2016.009

16. Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, et al. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012;30(21):2670–7. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.38.9429

17. Seymour JF, Butrym A, Wierzbowska A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with > 30 % blasts. Blood. 2015;126(3):291–300. https://doi.org/10.1182/blood-2015-01-621664

18. Cortes JE, Heidel FH, Hellmann A, et al. Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2018;33:379–89. https://doi.org/10.1038/s41375-018-0312-9

19. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al.. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617–629. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2012971

20. Aldoss I, Yang D, Pillai R, et al. Response to Venetoclax and Hypomethylating Agents Among Prognostic Risk Groups and Genetic Subtypes of Acute Myeloid Leukemia. Blood. 2018;132(Suppl 1):334 LP – 334. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-113670

21. Aldoss I, Yang D, Aribi A, et al. Efficacy of the combination of venetoclax and hypomethylating agents in relapsed/refractory acute myeloid leukemia Venetoclax. Haematologica. 2018;103(9):407–9. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.188094

22. Dinardo CD, Kadia T, Rausch CR, et al. Clinical experience with the BCL2-inhibitor venetoclax in combination therapy for relapsed and refractory acute myeloid leukemia and related myeloid malignancies. Am J Hematol. 2018;93:401–7. https://doi.org/10.1002/ajh.25000

23. Tenold M, Moskoff B, Benjamin D, Jonas BA. Retrospective Analysis of Adults with Acute Myeloid Leukemia Treated with Venetoclax Plus Hypomethylating Agents at a Comprehensive Cancer Center. Blood. 2018;132(Suppl 1):1424 LP – 1424. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-119593

24. Goldberg AD, Horvat TZ, Hsu M, et al. Venetoclax Combined with Either a Hypomethylating Agent or Low-Dose Cytarabine Shows Activity in Relapsed and Refractory Myeloid Malignancies. Blood. 2017;130(Suppl 1):1353 LP – 1353. https://doi.org/10.1182/blood.V130.Suppl_1.1353.1353

25. Ram R, Amit O, Zuckerman T, et al. Addition of Venetoclax to Patients with Acute Myeloid Leukemia Relapsing after Treatment with Hypomethylating Agents. Multicenter Historical Prospective Study. Blood. 2018;132(Suppl 1):4046 LP – 4046. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-113596

26. Menzin J, Lang K, Earle CC, Kerney D, Mallick R. The outcomes and costs of acute myeloid leukemia among the elderly. Arch Intern Med. 2002;162(14):1597–1603. https://doi.org/10.1001/archinte.162.14.1597

27. Boffo S, Damato A, Alfano L, Giordano A. CDK9 inhibitors in acute myeloid leukemia. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37(1):1–10. https://doi.org/10.1186/s13046-018-0704-8

28. Vidacs E, Hilton JJ, Lee EM, et al. The CDK9 Inhibitor Dinaciclib Exerts Potent Apoptotic and Antitumor Effects in Preclinical Models of MLL-Rearranged Acute Myeloid Leukemia. Cancer Res. 2015;76(5):1158–69. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-1070

29. Tsai CH, Hou HA, Tang JL, et al. Genetic alterations and their clinical implications in older patients with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(7):1485–92. https://doi.org/10.1038/leu.2016.65

30. Padua RA, Sarda-Mantel L, Chiquet M, et al. BCL-2 Inhibitor Venetoclax (ABT-199) and MEK Inhibitor GDC-0973 Synergise to Target AML Progenitors and Overcome Drug Resistance with the Use of PET Scanning in a Mouse Model of HR-MDS to Monitor Response to Treatment. Blood. 2018;132(Suppl 1):5497 LP – 5497. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-114212

31. Chan SM, Thomas D, Corces-Zimmerman MR, et al. Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations induce BCL-2 dependence in acute myeloid leukemia. Nat Med. 2015;21(2):178–84. https://doi.org/10.1038/nm.3788

32. Cathelin S, Sharon D, Subedi A, et al. Combination of Enasidenib and Venetoclax Shows Superior Anti-Leukemic Activity Against IDH2 Mutated AML in Patient-Derived Xenograft Models. Blood. 2018;132(Suppl 1):562 LP – 562. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-119688

33. Quivoron C, David M, Straley K, et al. AG-221, an Oral, Selective, First-in-Class, Potent IDH2-R140Q Mutant Inhibitor, Induces Differentiation in a Xenotransplant Model. Blood. 2014;124(21):3735 LP – 3735. https://doi.org/10.1182/blood.V124.21.3735.3735

34. Franziska Modemann, Susanne Ghandili, Stefan Schmiedel, et al. COVID-19 and Adult Acute Leukemia. Cancers (Basel). 2022 Aug; 14(15): 3711. https://doi.org/10.3390/cancers14153711

35. Marchesi F., Salmanton-Garcia J., Emarah Z., et al. COVID-19 in adult acute myeloid leukemia patients: A long-term followup study from the European Hematology Association survey (EPICOVIDEHA) Haematologica. 2022 https://doi.org/10.3324/haematol.2022.280847

36. Pagano L., Salmanton-Garcia J., Marchesi F., et al. COVID-19 infection in adult patients with hematological malignancies: A European Hematology Association Survey (EPICOVIDEHA) J. Hematol. Oncol. 2021;14:168. https://doi.org/10.1186/s13045-021-01177-0

37. Palanques-Pastor T., Megias-Vericat J.E., Martinez P., et al. Characteristics, clinical outcomes, and risk factors of SARS-CoV-2 infection in adult acute myeloid leukemia patients: Experience of the PETHEMA group. Leuk Lymphoma. 2021;62:2928–2938. https://doi.org/10.1080/10428194.2021.1948031

38. Martínez P., Palanques Pastor T., Lopez Lorenzo J.L., et al. Impact of SARS-CoV-2 Infection in Acute Myeloid Leukemia Patients: Experience of the Pethema Registry. Blood. 2020;136:7–8. https://doi.org/10.1182/blood-2020-138471

39. Mitrovic M., Pantic N., Sabljic N., et al. Acute leukemia and SARS-CoV-2 infection: Clinical characteristics and risk factors for mortality. Leuk Lymphoma. 2021;62:3516–3520. https://doi.org/10.1080/10428194.2021.1964026

40. Lidsay Wilde, Alessandro Isidori, Gina Keiffer, Neil Palmisiano, Margaret Kasner. Caring for AML Patients During the COVID-19 Crisis: An American and Italian Experience. Front Oncol. 2020 Sep 2;10:1689. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01689

41. Ward PS, Mason CE, Yen K, et al. Combination Targeted Therapy to Disrupt Aberrant Oncogenic Signaling and Reverse Epigenetic Dysfunction in IDH2 - and TET2 -Mutant Acute Myeloid Leukemia. Cancer Discov. 2017;7(5):494–505. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-1049

42. Fathi AT, DiNardo CD, Kline I, et al. Differentiation syndrome associated with enasidenib, a selective inhibitor of mutant isocitrate dehydrogenase 2 analysis of a phase 1/2 study. JAMA Oncol. 2018;4(8):1106–10. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.4695

43. Farnoud NR, Bernard OA, Levine RL, et al. Enasidenib induces acute myeloid leukemia cell differentiation to promote clinical response. Blood. 2017;130(6):732–41. https://doi.org/10.1182/blood-2017-04-779447

44. Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2017;130(6):722–31. https://doi.org/10.1182/blood-2017-04-779405