Перспективы лечения прогрессирующих форм рассеяного склероза трасплантацией стволовых клеток (обзор литературы)

Актуальность. Рассеянный склероз является глобальной медико-социальной проблемой современности. В первую очередь это связано со снижением числа трудоспособного населения в связи с дебютом заболевания в 20-40 лет, неуклонным прогрессированием, появлением стойкой неврологической симптоматики и инвалидности. Терапия препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза, не всегда оказывается эффективной для прогрессирующих форм заболевания. Ведётся большое количество клинических испытаний современных лекарственных средств и методик, воздействующих на основные звенья патогенеза, направленных на уменьшение имеющегося неврологического дефицита и борьбу с дальнейшим прогрессированием. Одним из многообещающих и потенциально эффективных методов является трансплантация стволовых клеток.

Цель: провести анализ зарубежных публикаций по использованию стволовых клеток для лечения рассеянного склероза: оценить возможность, безопасность и перспективы применения трансплантации стволовых клеток у пациентов с прогрессирующей формой течения рассеянного склероза, резистентных к стандартной терапии.

Материалы и методы. В ходе настоящего исследования был произведён поиск зарубежных научных статей в базах данных «Elibrary», «PubMed», «Cochrane Library». Выполнен анализ и обобщены данные об основных этиопатогенетических механизмах развития рассеянного склероза и методах воздействия на них, об альтернативных способах лечения рассеянного склероза, свойствах различных видов стволовых клеток, методах проведения трансплантации, результатов открытых клинических испытаний трансплантации стволовых клеток пациентам с рассеянным склерозом.

Результаты. Терапия стволовыми клетками может быть использована в качестве альтернативного метода лечения прогрессирующих форм рассеянного склероза. Для клинического применения рассматриваются несколько типов стволовых клеток, обладающих индивидуальными свойствами и преимуществами. Выделяются аутологичные гемопоэтические, мезенхимальные, нейрональные, эмбриональные и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Наибольший терапевтический потенциал в клинических испытаниях продемонстрировали мезенхимальные и гемопоэтические стволовые клетки. Доказана безопасность и хорошая переносимость трансплантации данных типов клеток, однако эффективность остаётся под вопросом. Клинические улучшения чаще наблюдались у пациентов более молодого возраста, с длительностью заболевания менее 10 лет, неэффективностью не более чем в двух предыдущих методах лечения, модифицирующих заболевание, и имеющих более низкий базовый показатель EDSS.

Заключение. Трансплантация стволовых клеток действительно является перспективным методом и может произвести переворот в стратегии лечения нейродегенеративных заболеваний. Клинически подтверждённая безопасность и эффективность позволяют изменить подход к терапии в отношении прогрессирующего течения рассеянного склероза, проводить крупные многоцентровые клинические испытания для включения метода в стандарты лечения. Появившаяся возможность остановить прогрессирование и пролонгировать безрецидивный период позволяет в ближайшем будущем исключить необходимость приёма препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, снизить их побочное влияние на организм и вернуть пациентов к прежней жизни. Полноценный клинический эффект трансплантации ещё предстоит продемонстрировать дальнейшим исследованиям.

1. Berger Т, Adamczyk-Sowa М, Csepany Т, et al. Management of multiple sclerosis patients in central European countries: current needs and potential solutions. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2018; 11. https://doi.Org/10.1177/1756286418759189

2. Manchon E, Laplaud D, Vukusic S, et al.. Efficacy, safety and patient reported outcomes in patients with active relapsing multiple sclerosis treated with ocrelizumab: Final results from the PRO-MSACTIVE study. Mult Scler Relat Disord. 2022 Dec;68:104109. https://doi.Org/10.1016/j.msard.2022.104109.

3. Bayas A, Christ M, Faissner S, et al. Disease-modifying therapies for relapsing/active secondary progressive multiple sclerosis - a review of population-specific evidence from randomized clinical trials. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2023; 16. https://doi.org/10.1177/17562864221146836

4. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et at. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120. https://doi.Org/10.1177/1352458517751049

5. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, et at. Comprehensive systematic review summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018 Apr 24;90(17):789-800. https://doi.Org/10.1212/WNL.0000000000005345

6. Ghezzi, A. European and American Guidelines for Multiple Sclerosis Treatment. Neurol Ther. 2018;7:189-194. https://doi.org/10.1007/s40120-018-0112-1

7. Mancardi G, Sormani MP, Muraro PA, Boffa G, Saccardi R. Intense immunosuppression followed by autologous haematopoietic stem cell transplantation as a therapeutic strategy in aggressive forms of multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Mar;24(3):245-255. https://doi.Org/10.1177/1352458517742532

8. Gene, B., Bozan, H.R., Gene, S., Gene, K. Stem Cell Therapy for Multiple Sclerosis. In: Pham, P. (eds) Tissue Engineering and Regenerative Medicine. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2018;1084. Springer, Cham, https://doi.org/10.1007/5584_2018_247

9. Muraro P.A., Martin R., Mancardi G.L. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology. 2017;13:391-405. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2017.81

10. Patsopoulos ON. Genetics of multiple sclerosis: a review and new directions. Review of Cold Spring Harbor, med. July 2, 2018; 8 (7): a028951. https://doi.Org/10.1101/cshperspect.a028951

11. Robinson W.El., Steinman L. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. The science. January 21,2022;375(6578):264-265. https://doi.org/10.1126/sci-ence.abm7930

12. Vestnik S., Sharma I., Beiling D.J., Tan H. Vitamin D as a potential therapy for multiple sclerosis: where are we? April 28, 2020, 21 (9):3102. https://doi.Org/10.3390/ijms21093102

13. De la Fuente AG, Его О, van Wijngaarden P, et al. Vitamin D receptor-retinoid X receptors heterodimer signaling regulates oligodendrocyte progenitor cell differentiation. J Cell Biol. 2015 Dec 7;211(5):975-85. https://doi.org/10.1083/jcb.201505119

14. Alfredsson L, Olsson T. Lifestyle and Environmental Factors in Multiple Sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019 Apr 1 ;9(4):a028944. https://doi.Org/10.1101/cshperspect.a028944

15. Hedstrom A.K., Akerstedt T., Olsson T., Alfredsson L. Shift work affects the risk of multiple sclerosis. Multiple sclerosis. 2015 August; 21 (9): 1195-9. https://doi.Org/10.1177/1352458515603798

16. McGinley AM, Edwards SC, Raverdeau M, Mills KHG. Th17 cells, уб T cells and their interplay in EAE and multiple sclerosis. J Autoimmun. 2018 Jan 21 :S0896-8411 (18)30007-6. https://doi.Org/10.1016/j.jaut.2018.01.001

17. Govindarajan V, de Rivero Vaccari JP, Keane RW. Role of inflammasomes in multiple sclerosis and their potential as therapeutic targets. J Neuroinflammation. 2020 Sep 2;17(1 ):260. https://doi.org/10.1186/s12974-020-01944-9

18. Silva, MD, Lobo. Cytokines and growth factors. Adv Biochem, Eng. Biotechnology. 2020;171:87-113. https://doi.org/10.1007/10_2019_105

19. Massey JC, Sutton I J, Ma DDF, Moore JJ. Regenerating Immunotolerance in Multiple Sclerosis with Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant. Front Immunol. 2018 Mar 12;9:410. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00410

20. Cuascut FX, Hutton GJ. Stem Cell-Based Therapies for Multiple Sclerosis: Current Perspectives. Biomedicines. 2019 Mar 30;7(2):26. https://doi.org/10.3390/biomedicines7020026

21. Sivandzade F, Cucullo L. Regenerative Stem Cell Therapy for Neurodegenerative Diseases: An Overview. Int J Mol Sci. 2021 Feb 22;22(4):2153. https://doi.Org/10.3390/ijms22042153

22. Shroff G. Transplantation of Human Embryonic Stem Cells in Patients with Multiple Sclerosis and Lyme Disease. Am J Case Rep. 2016 Dec 13; 17:944949. https://doi.org/10.12659/ajcr.899745

23. Matsumoto T, Fujimori K, Andoh-Noda T, et al. Functional Neurons Generated from T Cell-Derived Induced Pluripotent Stem Cells for Neurological Disease Modeling. Stem Cell Reports. 2016 Mar 8;6(3):422-35. https://doi.Org/10.1016/j.stemcr.2016.01.010

24. Wang Y, Ji X, Leak RK, et al . Stem cell therapies in age-related neurodegenerative diseases and stroke. Ageing Res Rev. 2017 Mar;34:39-50. https://doi.0rg/10.10i6/j.arr.20i6.11.002

25. Huang L, Zhang L. Neural stem cell therapies and hypoxic-ischemic brain injury. Prog Neurobiol. 2019 Feb;173:1-17. https://doi.Org/10.1016/j.pneu-robio.2018.05.004

26. Grochowski C, Radzikowska E, Maciejewski R. Neural stem cell therapy-Brief review. Clin Neurol Neurosurg. 2018 Oct;173:8-14. https://doi.Org/10.1016/j.clineuro.2018.07.013

27. Alessandrini M, Preynat-Seauve O, De Bruin K, Pepper MS. Stem cell therapy for neurological disorders. S Afr Med J. 2019 Sep 10;109(8b):70-77. https://doi.Org/10.7196/SAMJ.2019.v109i8b.14009

28. Smith, M.J., Finch-Edmondson, M., Miller, S.L. et al. Acceptability of neural stem cell therapy for cerebral palsy: survey of the Australian cerebral palsy community. Stem Cell Res Ther 14, 18 (2023). https://doi.org/104186/s13287-023-03246-2.

29. Harris V. K, Stark J. W, Yang S, et al. Mesenchymal stem cell-derived neural progenitors in progressive MS: Two-year follow-up of a phase I study. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Dec 4;8(1):e928. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000928

30. Genchi A, Brambilla E, Sangalli F, et al. Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study. Nat Med. 2023 Jan;29(1):75-85. https://doi.org/10.1038/s41591-022-02097-3

31. Curro D., Mancardi G. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: 20 years of experience. Neurol Sci. 2016;37(6):857-865. https://doi.org/10.1007/s10072-016-2564-3 Epub 2016 Apr 12.PMID: 27071689.

32. Tran K, Loshak H. Autologous Hematopoietic Cell Transplant for Patients With Multiple Sclerosis [Internet]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2021 Aug. PMID: 36130028

33. Curro' D, Vuolo L, Gualandi F et al. Low intensity lympho-ablative regimen followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in severe forms of multiple sclerosis: A MRI-based clinical study. Mult Scler. 2015 Oct;21(11):1423-30. https://doi.org/104177/1352458514564484

34. Bell SM, Sharrack B, Snowden JA. Autologous hematopoietic cell transplantation in multiple sclerosis. Expert Opin Biol Ther. 2017 Jan;17(1):77-86. https://doi.Org/10.1080/14712598.2017.1239706

35. Mancardi GL, Sormani MP, Gualandi F, et al. ASTIMS Haemato-Neurological Collaborative Group, On behalf of the Autoimmune Disease Working Party (ADWP) of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT); ASTIMS Haemato-Neurological Collaborative Group On behalf of the Autoimmune Disease Working Party ADWP of the European Group for Blood and Marrow Transplantation EBMT. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: a phase II trial. Neurology. 2015 Mar 10;84(10):981-8. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001329

36. Burt R. K., Balabanov R., Burman J. et al. Effect of nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation vs continued disease-modifying therapy on disease progression in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA. 2019;321(2):165-174. https://doi.org/10.1001/jama.2018.18743

37. Muraro P. A., Pasquini M., Atkins H. L. et al. Longterm outcomes after autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2017;74:459-469. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.5867

38. Dabrowska S, Andrzejewska A, Janowski M, Lukomska B. Immunomodulatory and Regenerative Effects of Mesenchymal Stem Cells and Extracellular Vesicles: Therapeutic Outlook for Inflammatory and Degenerative Diseases. Front Immunol. 2021 Feb 5;11:591065. https://doi.Org/10.3389/fimmu.2020.591065

39. Fernandez O, Izquierdo G, Fernandez V, et al. Adipose-derived mesenchymal stem cells (AdMSC) for the treatment of secondary-progressive multiple sclerosis: A triple blinded, placebo controlled, randomized phase l/ll safety and feasibility study. PLoS One. 2018;13(5):e0195891. DOI:10.1371/jour-nal.pone.0195891

40. Kobolak J, Dinnyes A, Memic A, Khademhosseini A, Mobasheri A. Mesenchymal stem cells: Identification, phenotypic characterization, biological properties and potential for regenerative medicine through biomaterial micro-engineering of their niche. Methods. 2016 Apr 15;99:62-8. https://doi.Org/10.1016/j.ymeth.2015.09.016

41. Zhao A, Chung M, Yang Y, PanX, Pan Y, Cai S. The SDF-1/CXCR4 Signaling Pathway Directs the Migration of Systemically Transplanted Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Towards the Lesion Site in a Rat Model of Spinal Cord Injury. Curr Stem Cell Res Ther. 2023;18(2):216-230. https://doi.Org/10.2174/1574888X17666220510163245

42. Vizoso F.J., Eiro N., Cid S., Schneider J., Perez-Fernandez R. Mesenchymal Stem Cell Secretome: Toward Cell-Free Therapeutic Strategies in Regenerative Medicine. Int. J. Mol. Sci. 2017;25:1852. https://doi.org/10.3390/ijms18091852

43. Hofer H.R., Tuan R.S. Secreted trophic factors of mesenchymal stem cells support neurovascular and musculoskeletal therapies. Stem Cell Res. Ther. 2016;7:131. https://doi.Org/10.1186/s13287-016-0394-0

44. Khalil M, Salzer J. CSF neurofilament light: A universal risk biomarker in multiple sclerosis? Neurology. 2016 Sep 13;87(11):1068-9. https://doi.Org/10.1212/WNL.0000000000003107

45. Petrou P, Kassis I, Ginzberg A, et al . Effects of Mesenchymal Stem Cell Transplantation on Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Progressive Multiple Sclerosis. Stem Cells Trans! Med. 2022 Mar 3;11(1):55-58. https://doi.org/10.1093/stcltm/szab017

46. Nauta AJ, Fibbe WE. Immunomodulatory properties of mesenchymal stromal cells. Blood. 2007 Nov 15; 110(10):3499-506. https://doi.Org/10.1182/blood-2007-02-069716

47. Mishra V. K, Shih FI. FI, Parveen F, et al . Identifying the Therapeutic Significance of Mesenchymal Stem Cells. Cells. 2020 May 6;9(5):1145. https://doi.org/10.3390/cells9051145

48. Connick P, De Angelis F, Parker RA, et al. UK Multiple Sclerosis Society Clinical Trials Network. Multiple Sclerosis-Secondary Progressive Multi-Arm Randomisation Trial (MS-SMART): a multiarm phase lib randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial comparing the efficacy of three neuroprotective drugs in secondary progressive multiple sclerosis. BMJ Open. 2018 Aug 30;8(8):e021944. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-021944

49. Berard JA, Freedman MS, Marrie RA, et al . Mesenchymal stem cell therapy and cognition in MS: Preliminary findings from a phase II clinical trial. Mult Scler Relat Disord. 2022 May;61 4 03779. https://doi.Org/10.1016/j.msard.2022.103779

50. Dahbour S, Jamali F, Alhattab D, et al. Mesenchymal stem cells and conditioned media in the treatment of multiple sclerosis patients: Clinical, ophthal-mological and radiological assessments of safety and efficacy. CNS Neurosci Ther. 2017;23(11):866-874. https://doi.org/104111/cns.12759

51. Uccelli A, Laroni A, Ali R, et al; MESEMS investigators. Safety, tolerability, and activity of mesenchymal stem cells versus placebo in multiple sclerosis (MESEMS): a phase 2, randomised, double-blind crossover trial. Lancet Neurol. 2021 Nov;20(11):917-929. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00301-X