Клинические факторы, ассоциированные с патологическими изменениями в трансплантате печени в отдалённом посттрансплантационном период

Актуальность. Отказ большинства трансплантационных центров от протокольных биопсий печени приводит к тому, что клинически значимые патологические изменения трансплантата — фиброз, жировая болезнь, хронический гепатит, дуктопения — длительно остаются нераспознанными даже при нормальных показателях функциональных проб печени, а терминальная стадия болезни трансплантата нередко становится неожиданностью для врача и пациента.
Цель: изучить частоту утраты желчных протоков, жировой болезни трансплантата, активного гепатита и фиброза печени и выявить значимые независимые клинические и лабораторные факторы, ассоциированные с этими патологическими изменениями в отдалённом посттрансплантационном периоде.
Материалы и методы. Ретроспективно оценены результаты гистологического исследования 168 биоптатов у 178 реципиентов печени, полученных не ранее 12 месяцев после трансплантации (медиана наблюдения 57,8 [26,3; 94,9] мес.). Лабораторные показатели стандартизированы относительно верхней границы нормы с учётом половых различий. Явная дисфункция трансплантата определялась как повышение АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы более 1,5 ВГН. Фиброз оценивался по шкалам METAVIR и LAF (портальный, синусоидальный, внутридольковый компоненты). Статистический анализ включал критерий Манна–Уитни, критерий χ², коэффициент ранговой корреляции Спирмена и многофакторный логистический регрессионный анализ.
Результаты. Стеатоз трансплантата (>5% гепатоцитов) выявлен в 29,2% случаев, стеатогепатит — в 14,9%, активный гепатит (METAVIR A2–A3) — в 10,1%, выраженный фиброз (METAVIR F3–F4) — в 14,9%, дуктопения — в 16,1%. По данным многофакторного анализа, стеатоз и стеатогепатит независимо ассоциировались с высоким ИМТ, снижением рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² и жировой болезнью печени как исходной причиной трансплантации; стеатогепатит — дополнительно с сахарным диабетом. Выраженный фиброз портальных трактов был связан с явной дисфункцией трансплантата, длительностью послеоперационного периода и низкой рСКФ; синусоидальный фиброз — только с низкой рСКФ; внутридольковый фиброз — с молодым возрастом донора и применением циклоспорина. Дуктопения ассоциировалась с аутоиммунными заболеваниями печени как причиной трансплантации и наличием билиарных стриктур.
Заключение. Болезнь трансплантата печени в отдалённом периоде представлена как минимум двумя принципиально различными паттернами — хроническим гепатитом и жировой болезнью трансплантата, — различающимися по факторам риска, динамике и лабораторным маркёрам. Снижение СКФ является неожиданно значимым независимым предиктором нескольких форм гистологических повреждений у взрослых реципиентов. Полученные результаты обосновывают возврат к практике протокольных биопсий в отдалённом посттрансплантационном периоде.

1. Adam R., Karam V., Cailliez V., et al., 2018 Annual Report of the European Liver Transplant Registry (ELTR) - 50-year evolution of liver transplantation. Transpl Int, 2018. 31(12): p. 1293-1317. PMID: 30259574 https://doi.org/10.1111/tri.13358

2. Bellamy C.O.C., O'leary J.G., Adeyi O., et al., Banff 2022 Liver Group Meeting report: Monitoring long-term allograft health. Am J Transplant, 2024. 24(6): p. 905-917. PMID: 38461883 https://doi.org/10.1016/j.ajt.2024.03.008

3. Saeed N., Glass L., Sharma P., et al., Incidence and Risks for Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Steatohepatitis Post-liver Transplant: Systematic Review and Meta-analysis. Transplantation, 2019. 103(11): p. e345-e354. PMID: 31415032 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000002916

4. Losurdo G., Castellaneta A., Rendina M., et al., Systematic review with meta-analysis: de novo non-alcoholic fatty liver disease in liver-transplanted patients. Aliment Pharmacol Ther, 2018. 47(6): p. 704-714. PMID: 29359341 https://doi.org/10.1111/apt.14521

5. Pageaux G.P., Bismuth M., Perney P., et al., Alcohol relapse after liver transplantation for alcoholic liver disease: does it matter? J Hepatol, 2003. 38(5): p. 629-634. PMID: 12713874 https://doi.org/10.1016/s0168-8278(03)00088-6

6. Burra P., Mioni D., Cecchetto A., et al., Histological features after liver transplantation in alcoholic cirrhotics. J Hepatol, 2001. 34(5): p. 716-722. PMID: 11434618 https://doi.org/10.1016/s0168-8278(01)00002-2

7. Chowdhury A.B. and Mehta K.J., Liver biopsy for assessment of chronic liver diseases: a synopsis. Clinical and experimental medicine, 2023. 23(2): p. 273-285. PMID: 35192111 https://doi.org/10.1007/s10238-022-00799-z

8. Evans H.M., Kelly D.A., Mckiernan P.J., et al., Progressive histological damage in liver allografts following pediatric liver transplantation. Hepatology, 2006. 43(5): p. 1109-1117. PMID: 16628633 https://doi.org/10.1002/hep.21152

9. Scheenstra R., Peeters P.M., Verkade H.J., et al., Graft fibrosis after pediatric liver transplantation: ten years of follow-up. Hepatology, 2009. 49(3): p. 880-886. PMID: 19101912 https://doi.org/10.1002/hep.22686

10. Venturi C., Sempoux C., Bueno J., et al., Novel histologic scoring system for long-term allograft fibrosis after liver transplantation in children. Am J Transplant, 2012. 12(11): p. 2986-2996. PMID: 22882699 https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2012.04210.x

11. Venturi C., Sempoux C., Quinones J.A., et al., Dynamics of allograft fibrosis in pediatric liver transplantation. Am J Transplant, 2014. 14(7): p. 1648-1656. PMID: 24934832 https://doi.org/10.1111/ajt.12740

12. Rhu J., Ha S.Y., Lee S., et al., Risk factors of silent allograft fibrosis 10 years post-pediatric liver transplantation. Scientific reports, 2020. 10(1): p. 1833. PMID: 32019996 https://doi.org/10.1038/s41598-020-58714-z

13. Martin S.R., Russo P., Dubois J., et al., Centrilobular fibrosis in long-term follow-up of pediatric liver transplant recipients. Transplantation, 2002. 74(6): p. 828-836. PMID: 12364864 https://doi.org/10.1097/00007890-200209270-00017

14. Nakazawa Y., Jonsson J.R., Walker N.I., et al., Fibrous obliterative lesions of veins contribute to progressive fibrosis in chronic liver allograft rejection. Hepatology, 2000. 32(6): p. 1240-1247. PMID: 11093730 https://doi.org/10.1053/jhep.2000.20350

15. Fouquet V., Alves A., Branchereau S., et al., Long-term outcome of pediatric liver transplantation for biliary atresia: a 10-year follow-up in a single center. Liver Transpl, 2005. 11(2): p. 152-160. PMID: 15666395 https://doi.org/10.1002/lt.20358

16. Markiewicz-Kijewska M., Szymanska S., Pyzlak M., et al., Liver Histopathology in Late Protocol Biopsies after Pediatric Liver Transplantation. Children, 2021. 8(8). PMID: 34438562 https://doi.org/10.3390/children8080671

17. Egawa H., Miyagawa-Hayashino A., Haga H., et al., Non-inflammatory centrilobular sinusoidal fibrosis in pediatric liver transplant recipients under tacrolimus withdrawal. Hepatol Res, 2012. 42(9): p. 895-903. PMID: 22524409 https://doi.org/10.1111/j.1872-034X.2012.01003.x

18. Varma S., Ambroise J., Komuta M., et al., Progressive Fibrosis Is Driven by Genetic Predisposition, Allo-immunity, and Inflammation in Pediatric Liver Transplant Recipients. EBioMedicine, 2016. 9: p. 346-355. PMID: 27333038 https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.05.040

19. Pinon M., Pizzol A., Chiado C., et al., Evaluation of Graft Fibrosis, Inflammation, and Donor-specific Antibodies at Protocol Liver Biopsies in Pediatric Liver Transplant Patients: A Single-center Experience. Transplantation, 2022. 106(1): p. 85-95. PMID: 33496554 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000003649

20. Sebagh M., Rifai K., Feray C., et al., All liver recipients benefit from the protocol 10-year liver biopsies. Hepatology, 2003. 37(6): p. 1293-1301. PMID: 12774007 https://doi.org/10.1053/jhep.2003.50231

21. Neves Souza L., De Martino R.B., Sanchez-Fueyo A., et al., Histopathology of 460 liver allografts removed at retransplantation: A shift in disease patterns over 27 years. Clin Transplant, 2018. 32(4): p. e13227. PMID: 29478248 https://doi.org/10.1111/ctr.13227

22. Mourad M.M., Algarni A., Liossis C., et al., Aetiology and risk factors of ischaemic cholangiopathy after liver transplantation. World J Gastroenterol, 2014. 20(20): p. 6159-6169. PMID: 24876737 https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i20.6159

23. Ekong U.D., Gupta N.A., Urban R., et al., 20- to 25-year patient and graft survival following a single pediatric liver transplant-Analysis of the United Network of Organ Sharing database: Where to go from here. Pediatr Transplant, 2019. 23(6): p. e13523. PMID: 31211487 https://doi.org/10.1111/petr.13523

24. Сюткин В.Е., Салиенко А.А., Олисов О.Д., et al., Возврат аутоиммунных болезней после трансплантации печени. Трансплантология, 2022. 14(4): p. 421-431. DOI: https://doi.org/10.23873/2074-0506-2022-14-4-421-431

25. Ravikumar R., Tsochatzis E., Jose S., et al., Risk factors for recurrent primary sclerosing cholangitis after liver transplantation. J Hepatol, 2015. 63(5): p. 1139-1146. PMID: 26149628 DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.07.001

26. Aguilar M.T. and Carey E.J., Current Status of Liver Transplantation for Primary Biliary Cholangitis. Clinics in liver disease, 2018. 22(3): p. 613-624.

27. PMID: 30031419 DOI: https://doi.org/10.1016/j.cld.2018.03.013

28. Vannas M., Arola J., Nordin A., et al., Value of posttransplant protocol biopsies in 2 biliary autoimmune liver diseases: A step toward personalized immunosuppressive treatment. Medicine, 2022. 101(2): p. e28509. PMID: 35014182 DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000028509