Изменение лабораторных показателей эндотелиальной дисфункции и липидного спектра у пациентов с хроническим миелолейкозом, получающим лечение ингибитором тирозинкиназы II поколения бозутиниб

Цель исследования: установить изменения концентрации маркеров дисфункции эндотелия и липидного спектра пациентов с хроническим миелолейкозом, получающих ингибитор тирозинкиназы II поколения бозутиниб.

Материал и методы. Методом сплошной выборки в исследование включено 47 пациентов с диагнозом хронический миелолейкоз, хроническая фаза, которым показан перевод на II линию терапии. Оценивались показатели липидного спектра, а также уровень эндотелина-1, фактора роста эндотелия сосудов и гомоцистеина методом иммуноферментного анализа.

Результаты. Уровень С-реактивного белка не изменялся. У 8 (17,02%) пациентов выявлено увеличение уровня эндотелина-1 (17,23 (15,56;21,02) до терапии против 72,16 (67,35;80,83) пг/мл, p<0,001), фактора роста эндотелия сосудов (88,81 (78,99;96,46) до терапии против 623,35 (612,56;650,36) пг/мл, p<0,001) и гомоцистеина (186,64 (169,21;214,64) до терапии против 691,54 (650,65;740,36) нг/мл, p<0,001) к 12 месяцу терапии бозутинибом. Через 12 месяцев выявлены корреляционные связи для ОХ с VEGF (rxy=0,659, р<0,001), с ЭТ-1 (rxy=0,423, р=0,013), с гомоцистеином (rxy =0,553, р=0,001), также ХС ЛНП с VEGF (rxy=0,396, р=0,020), с ЭТ-1 (rxy=0,360, р=0,036), с гомоцистеином (rxy =0,403, р=0,018).

Выводы. Полученные данные показывают достоверное нарушение функции эндотелия у больных хроническим миелолейкозом, получающим ингибитор тирозинкиназы II поколения бозутиниб в дозе 500 мг, проявляющееся в увеличении уровня эндотелина-1, фактора роста эндотелия сосудов и гомоцистеина, а также показателей липидного спектра к 12 месяцу лечения, что требует длительного наблюдения за пациентами с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у онкогематологических больных. 

1. McGowan JV, Chung R, Maulik A, et al. Anthracycline chemotherapy and cardiotoxicity. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31:63-75. https://doi.org/10.1007/s10557-016-6711-0

2. Gover-Proaktor A, Leshem-Lev D, Winograd-Katz S, Partouche S, Samara A, Shapira S, Nardi-Agmon I, Harari E, Younis A, Najjar A, Kornowski R, Geiger B, Raanani P, Leader A, Granot G. Dasatinib induces endothelial dysfunction leading to impaired recovery from ischaemia. Br J Haematol. 2024 Sep;205(3):1011-1016. https://doi.org/10.1111/bjh.19595. Epub 2024 Jun 15. PMID: 38877865

3. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г., Сбитякова Е.И., Мачюлайтене Е.Р., Бутылин П.А., Зарицкий А.Ю. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клин. онкогематол. 2015; 8(3): 302– 308.

4. Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390401. https://doi.org/10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401

5. Cirmi S, El Abd A, Letinier L, Navarra M, Salvo F. Cardiovascular Toxicity of Tyrosine Kinase Inhibitors Used in Chronic Myeloid Leukemia: An Analysis of the FDA Adverse Event Reporting System Database (FAERS). Cancers (Basel). 2020 Mar 30;12(4):826. https://doi.org/10.3390/cancers12040826. PMID: 32235443; PMCID: PMC7226142

6. García-Gutiérrez V, Gómez-Casares MT, Xicoy B, Casado-Montero F, Orti G, Giraldo P, Hernández-Boluda JC. Critical review of clinical data and expert-based recommendations for the use of bosutinib in the treatment of chronic myeloid leukemia. Front Oncol. 2024 Aug 26;14:1405467. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1405467. PMID: 39252937; PMCID: PMC11381280

7. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, Larson RA, Kim DW, Issaragrisil S, le Coutre PD, Etienne G, Dorlhiac-Llacer PE, Clark RE, Flinn IW, Nakamae H, Donohue B, Deng W, Dalal D, Menssen HD, Kantarjian HM. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016 May;30(5):1044-54. https://doi.org/10.1038/leu.2016.5. Epub 2016 Feb 3. PMID: 26837842; PMCID: PMC4858585.

8. Rosti G, Castagnetti F, Gugliotta G, Baccarani M. Tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukaemia: which, when, for whom? Nat Rev Clin Oncol. 2017 Mar;14(3):141-154. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2016.139. Epub 2016 Oct 18. PMID: 27752053.

9. National Cancer Institute, Surveillance epidemiology and end results. SEER stat fact sheets: chronic myeloid leukemia. Available from: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/cmyl.html. Accessed 12, 2020

10. Воробьева Е.Н., Воробьев Р.И., Шарлаева Е.А., Фомичева М.Л., Соколова Г.Г., Казызаева А.С., Батанина И.А. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях: факторы риска, методы диагностики и коррекции. Acta Biologica Sibirica. 2016;1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/disfunktsiya-endoteliya-pri-serdechno-sosudistyh-zabolevaniyah-faktory-riska-metody-diagnostiki-ikorrektsii

11. Naumova K. V., Davydkin I. L., Lomaia E. G., Stepanova T. Yu., Kuzmina T. P., Zammoyeva D. B. Change of concentration of biochemical markers of dysfunction of endothelium at intake of inhibitors of tyrosinekinase of I and II generations at patients with a chronic myeloid leukemia as risk factor of development of cardiovascular complications. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(S4):4219. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4219

12. Butkowski E.G., Jelinek H.F. Hyperglycaemia, oxidative stress and inflammation markers. Redox Rep. 2017; 22:257–264.

13. Foscolou A., Rallidis L.S., Tsirebolos G. et al. The association between homocysteine levels, Mediterranean diet and cardiovascular disease: a case-control study. Int J Food Sci Nutr. 2018;2:1–8. https://doi.org/10.1080/09637486.2018.1547688

14. Григорьева Ю.В., Суворова Г.Н. Роль эндотелиновых рецепторов в регуляции функций почек и артериального давления. Научное обозрение. Биологические науки. 2022;3:72-78.

15. Светозарский Н.Л., Артифексова А.А., Светозарский С.Н. Фактор роста эндотелия сосудов: биологические свойства и практическое значение (обзор литературы). Journal of Siberian Medical Sciences. 2015;5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/faktor-rosta-endoteliya-sosudov-biologicheskie-svoystva-i-prakticheskoe-znachenie-obzorliteratury

16. Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. Кардиоонкология и онкогематология: алгоритмы обследования, профилактика и лечения кардиотоксичности, направления реабилитации. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):239–61. https://doi.org/10.21320/2500-2139-2021-14-2-239-261

17. Rosti G, Castagnetti F, Gugliotta G, Baccarani M. Tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukaemia: which, when, for whom? Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(3):141-54. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2016.139.

18. BOSULIF® (bosutinib). Full prescribing information. Pfizer Labs, New York, NY; 2016.

19. TASIGNA® (nilotinib). Full prescribing information. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ; 2016.

20. ICLUSIG® (ponatinib). Full prescribing information. ARIAD Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA, USA; 2016.

21. Васюк Ю.А., Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Потиевская В.И., Шупенина Е.Ю. Методическое письмо для кардиологов учреждений онкологического профиля по профилактике сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии. Междисциплинарный совет по кардиоонкологии, Российское кардиологическое общество. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(7):3685. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2023-3685

22. Lyon AR, Dent S, Stanway S, Earl H, Brezden-Masley C, Cohen-Solal A, Tocchetti CG, Moslehi JJ, Groarke JD, Bergler-Klein J, Khoo V, Tan LL, Anker MS. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020 Nov;22(11):1945-1960. https://doi.org/10.1002/ejhf.1920. Epub 2020 Aug 6. PMID: 32463967; PMCID: PMC8019326

23. Davydkin IL, Naumova KV, Osadchuk AM, Zolotovskaya I.A., Danilova O.E., Stepanova T.Yu. et al. Cardiovascular Toxicity of Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2018;11(4):378–87. https://https://doi.org/org/10.21320/2500-2139-2018-11-4-378-387

24. Haguet H, Bouvy C, Delvigne AS, Modaffari E, Wannez A, Sonveaux P, Dogné JM, Douxfils J. The Risk of Arterial Thrombosis in Patients With Chronic Myeloid Leukemia Treated With Second and Third Generation BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitors May Be Explained by Their Impact on Endothelial Cells: An In-Vitro Study. Front Pharmacol. 2020 Jul 3;11:1007. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01007. PMID: 32719607; PMCID: PMC7350860

25. Gambacorti-Passerini C, Brummendorf TH, Kim DW, Goh YT, Dyagil Y.S., Pagnano K. et al. Second-line bosutinib (BOS) for patients (pts) with chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML): final 10-year results of a phase 1/2 study. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15):7009. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7009

26. Горшков А.Ю., Федорович А.А., Драпкина О.М. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии: причина или следствие? Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(6):62-68. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-6-62-68

27. Гриценко Т.А., Косякова Ю.А., Давыдкин И.Л. и др. Болезни крови в амбулаторной практике. 3-е издание, исправленное и дополненное. Москва : ГЭОТАР-Медиа. 2020: 272.

28. Давыдкин И.Л., Мордвинова Е.В., Кузьмина Т.П., Наумова К.В., Фатенкова Е.С. Роль метаболизма гомоцистеина в развитии эндотелиальной дисфункции и артериальной гипертензии у больных множественной миеломой. Российский кардиологический журнал. 2021;26(S4):4573.

29. Васильев А.Г., Морозова К.В., Брус Т.В., Забежинский М.М., Кравцова А.А., Балашов Л.Д., Васильева А.В., Пюрвеев С.С., Косова А.Н. Роль нарушений обмена гомоцистеина в патологических процессах. Российские биомедицинские исследования. 2022;1.

30. Chand R, Chandra H, Chandra S, Verma SK. Role of Microvessel Density and Vascular Endothelial Growth Factor in Angiogenesis of Hematological Malignancies. Bone Marrow Res. 2016;2016:5043483. https://doi.org/10.1155/2016/5043483. Epub 2016 Feb 22. PMID: 26998362; PMCID: PMC4779814.