Влияние мутации A82G в гене MMP-12 и C634G в гене VEGF-A на течение варикозной болезни нижних конечностей и риск развития рецидива заболевания

Цель исследования: создание способа прогнозирования развития варикозной болезни нижних конечностей и её рецидива.

Объект и методы. Проведено два независимых исследования пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей С2-С6 (CEAPклассификатора). В первом, с ультразвуковой диагностикой магистральных вен нижних конечностей и геномным анализом образцов крови, приняли участие 75 человек (20 мужчин, 55 женщин), средний возраст составил 43,7 ± 5,9 года. Методом рандомизации все пациенты были разделены на две группы: I группа (n = 17) – с рецидивом варикозной болезни; II группа (n = 58) – обратившиеся с варикозной болезнью впервые. Во втором исследовании приняли участие 44 человека (10 мужчин, 34 женщины), средний возраст составил 55,52,7 года. Аналогично пациенты разделены на группы – 5 и 39 человек соответственно. Всем пациентам первого этапа исследования выполнена real-time PCR с аллель-специфичными праймерами для определения мутации A82G в гене MMP-12 (матриксная металлопротеиназа – 12) и второго этапа – C634G в гене VEGF-A (эндотелиальный фактор роста фибробластов – А).

Результаты исследования. У пациентов как I, так и II группы, имеющих ген ММР-12 в гетерозиготном варианте, присутствовала дилатация берцовых и подколенной вены (6,4 ± 0,3 мм и 10,7 ± 0,24 мм соответственно) с наличием рефлюкса и замедлением эвакуации крови из глубокой венозной системы. У пациентов I группы ген ММР-12 встречался в 80 % случаев, как А/А (гомозиготная) и А/G (гетерозиготной вариации), тогда как во II группе только в 33,3 % случаев. Критерий согласия Пирсона χ² = 10,4 (критическое значение критерия – 6,63), p < 0,01. Частота рецидива варикозной болезни и мутации гена MMP-12 по критерию Спирмена – 1,0 с числом степеней свободы 23, p < 0,05. Во втором исследовании обнаружена корреляция между I и II группами пациентов с генотипом C/C (коэффициент Пирсона χ² = 0,79, p < 0,11) и корреляция по длительности заболевания между группами пациентов с генотипом C/C (гомозиготная вариация) и C/G (гетерозиготная вариация) – коэффициент корреляции Пирсона χ² = 0,92 (p < 0,01).

Заключение. Выявленная взаимосвязь полиморфизма гена MMP-12 с частотой рецидива варикозной болезни служит предиктором развития структурных изменений в стенке вены, а мутация в гене VEGF-A возникает при длительном анамнезе заболевания.

1. Abou-ElWafa HS, El-Metwaly AAM, El-Gilany AH. Lower Limb Varicose Veins among Nurses: A Single Center Cross-Sectional Study in Mansoura, Egypt. Indian J Occup Environ Med. 2020 Sep-Dec;24(3):172-177. https://doi.org/10.4103/ijoem.IJOEM_264_19. Epub 2020 Dec 14. PMID: 33746431; PMCID: PMC7962502.

2. Камаев А.А., Булатов В.Л., Вахратьян П.Е. и др. Варикозное расширение вен. Флебология. 2022;16(1):41-108. https://doi.org/10.17116/flebo20221601141 https://doi.org/10.17116/flebo20221601141 (In Russ)

3. Lurie F, Passman M, Meisner M, Dalsing M, Masuda E, Welch H [and al]. The 2020 update of the CEAP classification system and reporting standards. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2020 May;8(3):342-352. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2019.12.075. Epub 2020 Feb 27. Erratum in: J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2021 Jan;9(1):288. PMID: 32113854.

4. Yang GK, Parapini M, Gagnon J, Chen JC. Comparison of cyanoacrylate embolization and radiofrequency ablation for the treatment of varicose veins. Phlebology. 2019 May;34(4):278-283. https://doi.org/10.1177/0268355518794105. Epub 2018 Aug 16. PMID: 30114987.

5. Epstein D, Onida S, Bootun R, Ortega-Ortega M, Davies AH. Cost-Effectiveness of Current and Emerging Treatments of Varicose Veins. Value Health. 2018 Aug;21(8):911-920. https://doi.org/10.1016/j.jval.2018.01.012. Epub 2018 Mar 15. PMID: 30098668.

6. Oliveira RÁ, Mazzucca ACP, Pachito DV, Riera R, Baptista-Silva JCDC. Evidence for varicose vein treatment: an overview of systematic reviews. Sao Paulo Med J. 2018 Jul-Aug;136(4):324-332. https://doi.org/10.1590/1516-3180.2018.0003240418. Epub 2018 Jul 16. PMID: 30020324; PMCID: PMC9881696.

7. Fukaya E, Flores AM, Lindholm D, Gustafsson S, Zanetti D, Ingelsson E, Leeper NJ. Clinical and Genetic Determinants of Varicose Veins. Circulation. 2018 Dec 18;138(25):2869-2880. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035584. PMID: 30566020; PMCID: PMC6400474.

8. Costa D, Andreucci M, Ielapi N, Serraino GF, Mastroroberto P, Bracale UM, Serra R. Molecular Determinants of Chronic Venous Disease: A Comprehensive Review. Int J Mol Sci. 2023 Jan 18;24(3):1928. https://doi.org/10.3390/ijms24031928. PMID: 36768250; PMCID: PMC9916309.

9. Aslam MR, Muhammad Asif H, Ahmad K, Jabbar S, Hayee A, Sagheer MS, Rehman JU, Khalid S, Hashmi AS, Rajpoot SR, Sharif A. Global impact and contributing factors in varicose vein disease development. SAGE Open Med. 2022 Aug 25;10:20503121221118992. https://doi.org/10.1177/20503121221118992. PMID: 36051783; PMCID: PMC9425889.

10. Bharath V, Kahn SR, Lazo-Langner A. Genetic polymorphisms of vein wall remodeling in chronic venous disease: a narrative and systematic review. Blood. 2014 Aug 21;124(8):1242-50. https://doi.org/10.1182/blood-2014-03-558478. Epub 2014 Jul 8. PMID: 25006132.

11. Studennikova VV, Severgina LO, Dzyundzya AN, Korovin IA. Mekhanizmy razvitiia i osobennosti varikoznoĭ bolezni ven nizhnikh konechnosteĭ v detskom i molodom vozraste [Lower extremity varicose veins in childhood and at a young age: Mechanism of development and specific features]. Arkh Patol. 2017;79(4):56-60. Russian. https://doi.org/10.17116/patol201779456-60. PMID: 28792000.

12. Segiet O, Brzozowa M, Piecuch A, Dudek D, Reichman-Warmusz E, Wojnicz R. Biomolecular mechanisms in varicose veins development. Ann Vasc Surg. 2015;29(2):377-384. https://doi.org/10.1016/j.avsg.2014.10.009

13. Pocock E, Alsaigh T, Mazor R, Schmid-Schönbein G. Cellular and molecular basis of venous insufficiency. Vasc Cell. 2014;6(1):24. https://doi.org/10.1186/s13221-014-0024-5

14. Yasim A, Kilinc M. Serum concentration of procoagulant, endothelial and oxidative stress markers in early primary varicose veins. Phlebology. 2008;23(1):15-20.

15. Kim I, Moon SO, Kim SH, Kim HJ, Koh YS, Koh GY. Vascular endothelial growth factor expression of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1), and E-selectin through nuclear factor-kappa B activation in endothelial cells. J Biol Chem. 2001;276(10):7614-7620.

16. Chen Y, Peng W, Raffetto JD, Khalil RA. Matrix Metalloproteinases in Remodeling of Lower Extremity Veins and Chronic Venous Disease. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;147:267-299. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.02.003. Epub 2017 Mar 21. PMID: 28413031; PMCID: PMC5411014.

17. Wang X, Khalil RA. Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease. Adv Pharmacol. 2018;81:241-330. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2017.08.002. Epub 2017 Sep 19. PMID: 29310800; PMCID: PMC5765875.

18. Камаев А.А., Булатов В.Л., Вахратьян П.Е., Волков А.М., Волков А.С. и др. Клинические рекомендации. Варикозное расширение вен. Флебология. 2022;16(1):41–108. https://doi.org/10.17116/flebo202

19. Lim C, Gohel M, Shepherd A, Paleolog E, Davies A. Venous hypoxia: a poorly studied etiological factor of varicose veins. J Vasc Res. 2011;48(3):185-194. https://doi.org/10.1159/000320624.

20. Шадрина А. С., Сметанина М. А., Севостьянова К. С. и др. Выявление полиморфных вариантов генов, ассоциированных с риском варикозной болезни нижних конечностей у русских жителей Российской Федерации. Флебология. 2016;10(2):68-76.

21. Колобова О.И., Симонова О.Г., Лещенко В.А. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе варикозной болезни. Политравма. 2015;1:36-41.

22. Шевела А.И., Новак Е.В., Серяпина Ю.В. и др. Полиморфные варианты генов матриксных металлопротеиназ и VEGF-предикторы варикозной болезни? Фундаментальные исследования. 2014;10-7:1399-1403.

23. Яровенко Г.В., Фесюн А.В. Рецидив варикозной болезни нижних конечностей. Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2018;11(3):183-185. https://doi.org/10.18499/2070-478X-2018-11-3-183-185

24. Смирнов А.А., Куликов Л.К., Привалов Ю.А., Соботович В.Ф. Рецидив варикозного расширения вен нижних конечностей. Новости хирургии. 2015;23(4):447-451. https://doi.org/10.18484/2305-0047.2015.4.447

25. Chan IS, Ginsburg GS. Personalized medicine: progress and promise. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2011;12:217-44. https://doi.org/10.1146/annurev-genom-082410-101446. PMID: 21721939.

26. Jain KK. From molecular diagnostics to personalized medicine. The IBC Workshop, London, UK, 1st May, 2002. Expert Rev Mol Diagn. 2002 Jul;2(4):299-301. https://doi.org/10.1586/14737159.2.4.299. PMID: 12138493.

27. Whitcomb DC. Going MAD: development of a "matrix academic division" to facilitate translating research to personalized medicine. Acad Med. 2011 Nov;86(11):1353-9. https://doi.org/10.1097/ACM.0b013e3182303d7a. PMID: 21952059; PMCID: PMC3210110.