Выявление широкого спектра мутаций гена BRAF для назначения таргетных препаратов для лечения меланомы

Меланома – агрессивное злокачественное образование кожи и слизистых нейроэпителиальной природы, гетерогенное как по фенотипу, так и по молекулярно-генетическим характеристикам, с высоким риском прогрессирования и неуклонно растущей заболеваемостью примерно на 5 % в год. Развитие меланомы обусловлено как внешними (ультрафиолетовым облучением), так и внутренними факторами, основными среди которых являются мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей. В 75 % случаев меланомы кожи наблюдается гиперактивация сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK, и одним из его ключевых факторов является серинтреониновая киназа, кодируемая геном BRAF. Онкогенные мутации BRAF имитируют фосфорилирование активационной петли белка, что приводит к нахождению BRAF в постоянно активированном состоянии. Последующая работа MAPK сигнального пути в безостановочном режиме и потеря отрицательной обратной связи BRAF приводят к неконтролируемому росту и пролиферации клеток. Наиболее часто встречающимися мутациями в гене BRAF являются p.V600E (замена валина на глутаминовую кислоту), на чью долю приходится до 95 % случаев всех BRAF-мутантных меланом, и p.V600K (замена валина на лизин), которая может составлять до 20 % случаев и более. Разработка неселективных и селективных ингибиторов мутантного белка BRAF делают мутацию в данном гене предиктивным маркером ответа и эффективности применяемой таргетной терапии.

1. Erdmann F, Lortet-Tieulent J, Schuz J, et al. International trends in the incidence of malignant melanoma 1953–2008–are recent generations at higher or lower risk? Int J Cancer. 2013;132:385–400. https://doi.org/10.1002/ijc.2761

2. Bertolotto C. Melanoma: from melanocyte to genetic alterations and clinical options. Scientifica. 2013:635203.

3. Thomas L., Tranchand P., Berard F. et al. Semiological value of ABCDEcriteria in the diagnosis of cutaneous pigmented tumors. Dermatology (Basel). 1998; 197: 11–17. https://doi.org/10.1159/000017969

4. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2019 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ ≪НМИЦ радиологии≫ Минздрава России. 2020:252.

5. Lens M.B., Dawes M. Global perspectives of contemporary epidemiological trends of cutaneous malignant melanoma. Br J Dermatol. 2004;150:179-185

6. Hodi F.S., O’Day S.J., McDermott D.F., Weber R.W., Sosman J.A., Haanen J.B. et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711–723. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1003466

7. Davies MA, Samuels Y. Analysis of the genome to personalize therapy for melanoma. Oncogene. 2010;29(41):5545–5555.

8. Davies H., Bignell G. R., Cox C. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949–954.

9. Кит О.И., Водолажский Д.И., Златник Е.Ю., Ефимова И.Ю., Кочуев С.С., Пржедецкий Ю.В. Ассоциация мутационного статуса гена BRAF и клинико-морфологических особенностей меланомы кожи. Кубанский научный медицинский вестник. 2016;3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/assotsiatsiya-mutatsionnogo-statusa-gena-braf-i-klinikomorfologicheskih-osobennostey-melanomy-kozhi

10. Dankner M., Lajoie M., Moldoveanu D., Nguyen T.T., Savage P., Rajkumar S. et al. Dual MAPK Inhibition Is an Effective Therapeutic Strategy for a Subset of Class II BRAF Mutant Melanomas. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6483–6494. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-3384

11. Menzies A.M., Haydu L.E., Visintin L., Carlino M.S., Howle J.R., Thompson J.F. et al. Distinguishing Clinicopathologic Features of Patients with V600E and V600K BRAF-Mutant Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2012;18(12):3242–3249. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-0052

12. Davies H., Bignell G.R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S. et al. Mutations of the BRAF Gene in Human Cancer. Nature. 2002;417(6892):949–954. https://doi.org/10.1038/nature00766

13. Menzies A.M., Haydu L.E., Visintin L., Carlino M.S., Howle J.R., Thompson J.F. et al. Distinguishing Clinicopathologic Features of Patients with V600E and V600K BRAF-Mutant Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2012;18(12):3242–3249. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-0052

14. Shi, H., Moriceau, G., Kong, X., Lee, M., Lee, H., Koya, R., Ng, C., Chodon, T., Scolyer, R.A., Dahlman, K.B., Sosman, J.A., Kefford, R.F., Long, G.V., Nelson, S.F., Ribas, A., & Lo, R.S. Melanoma whole exome sequencing identifies V600EB-RAF amplificationmediated acquired B-RAF inhibitor resistance. Nature communications. 2012;3:724–724.

15. Ascierto P.A., McArthur G.A., Dréno B., Atkinson V., Liszkay G., Di Giacomo A.M. et al. Cobimetinib Combined with Vemurafenib in Advanced BRAF(V600)-Mutant Melanoma (coBRIM): Updated Efficacy Results from a Randomised, Double-Blind, Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2016;17(9):1248–1260. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30122-X

16. Зарецкий А.Р., Демидов Л.В., Самойленко И.В. Биомаркеры при метастатической меланоме кожи: можем ли мы точнее выбирать тактику лечения наших пациентов? Медицинский совет. 2021;9:48–63. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-9-48-63